脊髓缺血-再灌注损伤的神经保护：Diosmetin通过TREM2介导的小胶质细胞焦亡发挥关键作用

脊髓缺血-再灌注损伤（SCII）是胸腹主动脉手术后的严重并发症，目前缺乏有效治疗手段。中国医科大学的研究团队通过体内外实验，揭示了TREM2通过PI3K/AKT/FOXO1/GSDMD通路抑制小胶质细胞焦亡（pyroptosis）的神经保护机制，并发现天然化合物Diosmetin能高亲和力结合TREM2，增强其抗焦亡作用。该研究为SCII治疗提供了新靶点和候选药物，发表于《Free Radical Biology and Medicine》。

　　

脊髓作为中枢神经系统的重要部分，一旦因胸腹主动脉手术等原因发生缺血-再灌注损伤（SCII），常导致瘫痪等严重后果。目前临床缺乏有效干预手段，其核心难题在于缺血后持续的神经炎症会引发"二次损伤"，其中小胶质细胞（中枢神经系统的免疫细胞）的焦亡（pyroptosis，一种伴随强烈炎症反应的细胞程序性死亡）被认为是关键推手。这种由Gasdermin-D（GSDMD）蛋白介导的细胞死亡会释放大量炎性因子，形成恶性循环。与此同时，科学家们发现髓系细胞触发受体2（TREM2）在阿尔茨海默病等神经疾病中表现出抗炎作用，但其在SCII中的机制尚属空白。

中国医科大学的研究团队通过生物信息学分析发现，SCII后炎症反应相关基因显著富集，尤其是炎性因子IL-1β在损伤24小时后达到峰值。免疫荧光显示焦亡标志物GSDMD与小胶质细胞标记物IBA1共定位，证实小胶质细胞焦亡是SCII的重要病理特征。研究人员进一步构建大鼠SCII模型和氧糖剥夺（OGD/R）细胞模型，采用Tarlov评分、Western blot、染色质免疫共沉淀等技术，发现TREM2过表达可通过激活PI3K/AKT通路促进转录因子FOXO1磷酸化，进而抑制GSDMD表达，显著减轻焦亡并改善运动功能。

通过分子对接和网络药理学筛选，研究团队从众多植物化合物中锁定柑橘类黄酮Diosmetin。该物质能以高亲和力结合TREM2，增强其下游信号传导。实验显示Diosmetin处理组的TREM2/PI3K/AKT通路活化程度更高，FOXO1对GSDMD的转录调控更显著，最终使焦亡相关蛋白（NLRP3、caspase-1等）表达降低40%-60%。在动物实验中，Diosmetin治疗组大鼠后肢运动功能（Tarlov评分）较损伤组提升2-3个等级，脊髓前角运动神经元存活率提高35%。

关键技术方法包括：基于GSE138966数据集的生物信息学分析、SD大鼠SCII模型构建与Tarlov评分、氧糖剥夺（OGD/R）细胞模型、Western blot检测焦亡标志物（GSDMD、caspase-1等）、免疫荧光共定位（IBA1/GSDMD）、分子对接预测Diosmetin-TREM2结合、染色质免疫共沉淀（ChIP）验证FOXO1与GSDMD启动子结合。

【SCII induces pyroptosis in SD rats】
通过GEO数据集分析和动物实验证实，SCII后小胶质细胞发生显著焦亡，表现为GSDMD剪切体增加3.2倍，炎性体NLRP3表达上调，IL-1β分泌量达峰值。

【Diosmetin presents a promising therapeutic candidate】
分子对接显示Diosmetin与TREM2结合能（-8.7 kcal/mol）优于已知配体，体外实验证实其可剂量依赖性抑制OGD/R诱导的焦亡（IC₅₀
=12.4 μM）。

【TREM2/PI3K/AKT/FOXO1 axis regulates pyroptosis】
机制研究表明TREM2过表达使PI3K磷酸化水平提升2.1倍，AKT Ser⁴⁷³
位点磷酸化增加，导致FOXO1核转位减少65%，最终使GSDMD转录下降40%。

结论部分强调，该研究首次阐明TREM2通过PI3K/AKT/FOXO1/GSDMD轴调控小胶质细胞焦亡的分子机制，突破性地发现Diosmetin可作为TREM2天然激动剂。讨论指出，相较于现有焦亡抑制剂（如VX-765），Diosmetin具有多靶点、低毒性的优势，为开发SCII靶向药物提供新思路。研究局限性在于尚未明确Diosmetin的血脊屏障透过率，未来需通过药代动力学研究优化给药方案。