AKT介导的TSC2磷酸化调控组织特异性mTORC1信号传导与器官生长的机制研究

来自法国的研究人员通过构建TSC2-5A磷酸化位点突变小鼠模型，揭示了AKT-TSC2-mTORC1信号轴在组织特异性生长调控中的核心作用。该研究证实TSC2磷酸化是生长因子激活mTORC1的关键分子开关，为代谢性疾病和器官发育异常提供了新的机制解释。

　　

科学界首次通过基因工程手段构建了TSC2-5A突变小鼠——这种特殊模型清除了结节性硬化复合物2(TSC2)蛋白上所有五个能被AKT激酶磷酸化的位点。令人惊讶的是，这些小鼠虽然发育过程正常，却表现出整体体型缩小和器官特异性减重现象，特别是大脑和骨骼肌的萎缩最为显著。

深入机制研究发现，生长因子刺激后，突变小鼠细胞内的雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)信号激活明显受损，伴随蛋白质合成速率下降和细胞生长受限。这种缺陷具有组织特异性：在神经元中表现为树突缩小，在肌肉组织中则体现为进食诱导的蛋白质合成反应减弱。

该研究首次在哺乳动物整体水平证实，TSC2磷酸化是连接生长因子受体信号与mTORC1激活的关键分子开关。特别值得注意的是，不同组织对TSC2磷酸化依赖程度的差异，暗示了器官生长调控存在精细的"分子解码器"。这些发现为理解生长发育异常疾病（如小头畸形、肌肉萎缩）提供了新的理论框架，同时为靶向mTORC1通路的精准治疗策略开发奠定了重要基础。