病毒诱导的过氧化物酶体自噬（pexophagy）通过ATM-PEX5-p62轴驱动氧化还原失衡促进铁死亡（ferroptosis）的机制研究

这篇研究揭示了病毒通过ATM-PEX5-p62信号轴触发过氧化物酶体自噬（pexophagy），导致铁蓄积和活性氧（ROS）过量，进而激活芬顿反应（Fenton reaction）并诱导铁死亡（ferroptosis）的分子机制。研究以新城疫病毒（NDV）为模型，发现病毒通过ROS激活ATM磷酸化，促进PEX5与自噬受体p62结合，靶向降解过氧化物酶体，最终破坏氧化还原稳态。该机制在VSV和H9N2禽流感病毒中同样适用，为病毒感染与细胞程序性死亡的关联提供了新见解。

　　

病毒诱导的过氧化物酶体自噬驱动氧化还原失衡促进铁死亡

研究背景

过氧化物酶体（peroxisome）是维持细胞氧化还原稳态的关键细胞器，其功能失调与多种疾病相关。病毒感染常导致氧化应激和过氧化物酶体降解，但具体机制尚不明确。本研究以新城疫病毒（NDV）为模型，系统解析了病毒如何通过过氧化物酶体自噬（pexophagy）调控氧化还原平衡，并揭示其与铁死亡（ferroptosis）的关联。

NDV破坏细胞氧化还原与过氧化物酶体稳态

NDV感染显著增加细胞内活性氧（ROS）水平，并下调过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）等抗氧化酶的表达。免疫荧光和蛋白质印迹分析显示，NDV以时间和剂量依赖性方式减少过氧化物酶体膜蛋白（PMP70、PEX14）和基质蛋白（ACOX1、CAT）的表达，表明病毒诱导过氧化物酶体降解。

过氧化物酶体通过自噬途径降解

自噬抑制剂氯喹（CQ）或ATG7基因敲除可阻断NDV诱导的过氧化物酶体降解，而蛋白酶体抑制剂MG132无此效果。共聚焦显微镜观察到NDV感染后，过氧化物酶体标志物PMP70与溶酶体标记物LAMP1共定位增加，证实降解依赖自噬-溶酶体途径。

PEX5-p62互作介导病毒诱导的pexophagy

病毒通过ROS激活ATM激酶，促使过氧化物酶体转运蛋白PEX5磷酸化并泛素化，进而与自噬受体p62结合。PEX5或p62（SQSTM1）敲除显著抑制过氧化物酶体降解，而NBR1敲除无此效应，表明p62是病毒诱导pexophagy的关键受体。

ROS-ATM轴触发pexophagy

氧化剂t-BHP模拟病毒效应，诱导pexophagy；而ROS清除剂NAC可阻断NDV对过氧化物酶体的降解。ATM抑制剂Ku55933或siRNA敲低ATM均抑制PEX5泛素化和pexophagy，证实ROS-ATM信号轴的核心作用。

Pexophagy促进病毒诱导的铁死亡

NDV感染后，PEX5敲除细胞中Fe²⁺
、脂质ROS和丙二醛（MDA）水平显著低于野生型细胞，且铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）或铁螯剂DFO可逆转这些效应。值得注意的是，铁蓄积仅发生在病毒感染的细胞中，提示pexophagy驱动的铁死亡具有特异性。

其他病毒的普适性机制

水疱性口炎病毒（VSV）和H9N2禽流感病毒（AIV）同样通过PEX5-p62轴诱导pexophagy和铁死亡，表明该机制可能是病毒感染的共性策略。

讨论与意义

研究首次阐明病毒通过ATM-PEX5-p62通路靶向过氧化物酶体，破坏氧化还原稳态并触发铁死亡的完整机制。这一发现不仅拓展了对病毒致病机理的认知，也为开发靶向pexophagy的抗病毒或抗肿瘤策略提供了理论依据。例如，过氧化物酶体保护剂或铁死亡抑制剂或可成为对抗病毒诱导组织损伤的新干预手段。

研究局限性

当前结论主要基于体外细胞模型，需在动物模型中进一步验证；此外，其他过氧化物酶体蛋白（如PMP70、PEX3）是否参与病毒诱导pexophagy仍有待探索。