糖酵解酶PGAM抑制Th17细胞致病性及自身免疫的新机制研究

这篇研究通过单细胞转录组分析揭示糖酵解酶PGAM（磷酸甘油酸变位酶）在Th17细胞分化中的独特调控作用。与大多数糖酵解酶促炎特性相反，PGAM通过抑制3PG（3-磷酸甘油酸）向2PG（2-磷酸甘油酸）的代谢分流，负向调控Th17细胞的致病性程序。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型证实，PGAM抑制会加剧Th17依赖性自身免疫反应，为代谢干预Th17相关疾病提供了新靶点。

　　

引言

糖酵解在T辅助17（Th17）细胞分化中具有核心作用，既往研究普遍认为糖酵解通路整体促进Th17的促炎功能。然而，本研究通过单细胞代谢建模算法Compass发现，糖酵解通路中的磷酸甘油酸变位酶（PGAM）展现出独特的负向调控作用。这一发现挑战了传统认知，揭示了代谢通路中单个反应的差异化功能。

结果

PGAM是Th17致病性的负调控因子
通过分析1,311个非致病性Th17（Th17n）细胞的单细胞转录组数据，Compass算法预测3PG到2PG的代谢分流与Th17致病性呈负相关。化学抑制剂表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）靶向抑制PGAM后，Th17n细胞的IL-17A、IL-17F和TNF-α分泌显著增加。同位素示踪实验证实EGCG特异性阻断2PG生成，而CRISPR介导的PGAM敲除重现了促炎表型。

PGAM抑制触发致病性转录程序
批量RNA测序显示，EGCG处理上调了IL-22、IL-7R等致病基因，同时下调了调控性基因IKZF3。值得注意的是，PGAM抑制选择性地抑制了Th17n细胞中特有的N1亚群——该亚群在高低葡萄糖条件下均存在，且高表达FOXP3和SGK1等调控性分子。

葡萄糖浓度塑造Th17异质性
低葡萄糖（1 mM）条件下，Th17n细胞的代谢活性和增殖能力下降，但致病性评分反而升高。单细胞聚类揭示了7种Th17状态：致病性Th17（Th17p）在低糖时倾向于表达CSF2（GM-CSF）和GZMB，而高糖时转向TBX21（T-bet）和IL-23R程序。非致病性Th17n的N1亚群则通过PGAM依赖的机制维持调控性功能。

体内验证PGAM的免疫调节作用
在2D2 TCR转基因小鼠的EAE模型中，PGAM抑制使原本非致病的Th17n细胞诱发中枢神经系统炎症，并伴随脊髓神经根华勒变性（Wallerian degeneration）这一罕见病理特征。相反，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）抑制剂DHEA减轻了Th17p介导的疾病严重程度，印证了糖酵解通路反应的拮抗效应。

讨论

本研究首次揭示PGAM作为Th17细胞的“代谢刹车”，其抑制作用通过阻断3PG-2PG转化，解除对N1调控性亚群的抑制。这一发现为理解Th17异质性提供了代谢视角——不同微环境葡萄糖水平可能通过PGAM依赖的机制，动态平衡Th17的致病性与调控性。未来研究需进一步解析PGAM下游的丝氨酸合成通路与细胞应激网络的关联。

研究局限性

人类自身免疫疾病中PGAM的作用仍需验证，且EGCG可能存在脱靶效应。此外，PGAM调控的精确分子机制，如是否通过TGF-β信号或表观遗传修饰影响Th17命运，值得深入探索。

（注：以上内容严格依据原文实验数据归纳，未添加非文献支持的推测或结论）