转录因子c-Maf与Mafb的组合调控塑造听觉神经元突触特性的亚型特异性

这篇研究揭示了转录因子c-Maf和Mafb通过冗余与独立作用协同调控外周听觉神经元（SGNs）的亚型分化和突触功能分化。通过小鼠模型和人类病例分析，发现二者以不同组合比例调控突触基因表达程序，影响突触结构与听觉功能，为理解神经元突触异质性提供了新机制。

　　

听觉神经元亚型分化的转录密码：c-Maf与Mafb的组合调控机制

引言
听觉系统的精确功能依赖于螺旋神经节神经元（SGNs）的突触异质性。尽管谷氨酸能神经递质身份已明确，但突触特征的亚型特异性调控机制仍不清楚。本研究聚焦于碱性亮氨酸拉链转录因子c-Maf和Mafb，解析二者如何通过组合调控塑造SGNs的突触特性。

c-Maf与Mafb对突触形态和听觉功能的双重影响
通过条件性敲除小鼠模型发现，c-Maf单敲除（cKO）导致突触后密度标志物GluA2斑点体积增大，而Mafb cKO则引起相反表型。双敲除（cDKO）小鼠表现出更严重的突触结构紊乱，包括异常聚集的突触斑块和缺失的突触带，伴随听觉脑干反应（ABR）波形消失。电镜分析证实cDKO突触缺乏清晰的突触后密度结构。

亚型特异性表达模式
单细胞RNA测序（scRNA-seq）和免疫染色显示，Ia亚型SGNs高表达c-Maf，而Ib/Ic亚型富集Mafb。发育早期（P6）的^Ntng1
Cre/+
;^Ai14/+
小鼠中，tdTomato⁺
Ib/Ic神经元Mafb表达显著高于c-Maf，证实亚型分化初期即存在转录因子比例差异。

基因表达的协同与拮抗调控
转录组分析揭示：

1. 冗余作用：425个基因在单敲除中共同变化，涉及突触组成和能量代谢（如钾通道基因^Kcnh5
   下调）；
2. 独立作用：c-Maf主要调控Ia亚型基因（如^Calb2
   ），而Mafb主导Ic亚型程序；
3. 反向调控：轴突导向受体^Dcc
   在c-Maf cKO中上调却在Mafb cKO中下调，体现二者功能拮抗。

人类病例验证
在一个伊朗近亲家系中，发现首例^MAFB
纯合错义突变（p.Lys295Arg），患者表现为中度感音神经性听力损失。该突变位于亮氨酸拉链域，可能干扰二聚化而非DNA结合，与小鼠模型表型相互印证。

讨论与展望
c-Maf和Mafb通过“剂量依赖+组合效应”模式，既确保基础突触形成（冗余功能），又精细调控亚型特异性特征（如Ia亚型的^Calb2
梯度）。未来需解析其靶基因网络及与活性依赖信号（如c-Fos）的互作，这将为听力障碍治疗提供新靶点。

（注：全文结论均基于原文实验数据，未添加主观推断）