阿柏西普与地塞米松对视网膜色素上皮细胞上皮-间质转化相关基因表达的影响及其在增殖性玻璃体视网膜病变防治中的潜在意义

本研究针对增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)手术失败的核心机制——视网膜色素上皮细胞(RPE)的上皮-间质转化(EMT)，通过体外实验探讨抗VEGF药物阿柏西普单用及联用地塞米松对α-SMA、ZEB1等6种EMT相关基因的调控作用。研究发现阿柏西普可显著抑制α-SMA和ZEB1表达，联合用药对TGF-β、CD90等基因呈现协同/拮抗效应，为PVR的联合用药策略提供了分子层面的理论依据。

　　

在眼科临床实践中，增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)如同挥之不去的阴影，成为孔源性视网膜脱离修复手术失败的首要原因。这种复杂的病理过程涉及视网膜色素上皮细胞(RPE)的恶性转化——这些原本安分守己的"视网膜守护者"在炎症因子和生长因子的刺激下，通过上皮-间质转化(EMT)化身为具有侵袭性的"纤维化战士"，形成牵拉性膜组织导致视网膜再脱离。尽管手术技术不断进步，但PVR导致的视力预后仍不理想，这使得探寻阻断EMT过程的药物干预策略成为眼科研究的热点命题。

面对这一挑战，来自Shiraz University of Medical Sciences的研究团队将目光投向临床常用药物组合——抗VEGF药物阿柏西普(aflibercept)与糖皮质激素地塞米松(dexamethasone)。阿柏西普作为VEGF-A/B和胎盘生长因子(PGF)的"分子诱饵"，在眼底病治疗中已展现卓越疗效；而地塞米松则是眼科抗炎治疗的基石药物。两者联用虽普遍，但对EMT关键基因的调控机制仍如雾里看花。研究人员通过严谨的体外实验，首次系统揭示这两种药物单用及联用对RPE细胞EMT相关基因表达谱的影响，相关成果发表在《Heliyon》期刊。

研究团队采用原代RPE细胞培养技术，建立5组干预模型（阿柏西普、地塞米松、联合用药、贝伐珠单抗及对照组），通过实时荧光定量PCR检测α-SMA、ZEB1等6种EMT标志基因表达，并运用ImageJ软件进行细胞形态计量学分析。

3.1. RPE细胞特征
原代RPE细胞在传代过程中呈现典型EMT形态学改变：早期传代细胞保持色素沉着与细胞连接，而第6代细胞则变为梭形且失去细胞间连接。RPE65表达随传代递减，完美模拟PVR病理过程中的细胞去分化。

3.2. 药物对RPE形态参数的影响
地塞米松显著降低细胞长宽比(AR)和面积(-6.7%和-9.1%)，阿柏西普单独作用微弱，但联用地塞米松时细胞面积缩减达10.1%。贝伐珠单抗反致AR增加8.8%，提示不同抗VEGF药物对细胞形态存在异质性影响。

3.3. 基因表达的协同与拮抗效应
阿柏西普展现对α-SMA和ZEB1的强力抑制（表达量仅为对照的24%和22%），效果优于贝伐珠单抗（51%和50%）。地塞米松则特异性下调CD90(66%)但上调Snail(1.55倍)。联合用药呈现复杂调控模式：对TGF-β和CD90产生协同抑制（0.44和0.43倍），对β-catenin协同激活（2.3倍），但对α-SMA/ZEB1则出现拮抗——抵消了阿柏西普的抑制作用。

这项研究如同解开一道分子密码，揭示出药物组合在EMT调控中的双面性：阿柏西普可能通过抑制α-SMA和ZEB1阻断细胞迁移与收缩，地塞米松主要影响CD90介导的细胞粘附，但可能通过上调Snail促进迁移/增殖。特别值得注意的是，联合用药对Wnt通路关键分子β-catenin的显著激活（2.3倍）可能成为双刃剑——既可能增强细胞连接，又可能促进EMT进程。

这些发现为临床PVR防治带来重要启示：①阿柏西普单药在抑制EMT关键环节方面可能优于贝伐珠单抗；②地塞米松的抗炎作用可能被其促EMT效应部分抵消；③联合用药需警惕基因层面的"抵消效应"。研究团队创新的"基因-表型关联分析模型"（将6种基因按功能归入PVR不同阶段）为后续研究提供新范式，其揭示的药物相互作用网络为个体化用药方案的制定奠定了理论基础。未来研究需在动物模型中验证这些发现，并探索调控β-catenin通路的协同策略，以真正实现"1+1>2"的治疗效果。