靶向清除衰老巨噬细胞通过抑制破骨细胞生成改善激素性股骨头坏死

推荐：为解决激素性股骨头坏死（ONFH）中破骨细胞异常活化及骨代谢失衡问题，研究人员聚焦衰老巨噬细胞的作用机制，发现衰老相关分泌表型（SASP）促进破骨细胞生成并抑制血管/成骨功能。通过senolytic药物（D+Q）清除衰老细胞可显著改善骨微结构，为ONFH治疗提供新策略。

　　

激素性股骨头坏死（ONFH）是一种致残性骨科疾病，其特征是破骨细胞过度活化和骨形成受损。尽管已知破骨细胞异常活化是ONFH进展的关键因素，但其背后的分子机制仍不清楚。近年来，细胞衰老被认为在多种疾病中发挥重要作用，但其在ONFH中的角色尚未被充分探索。这项研究揭示了衰老巨噬细胞通过促进破骨细胞生成和抑制血管/成骨功能加速ONFH进展，而senolytic药物（Dasatinib和Quercetin，D+Q）可有效清除这些衰老细胞，从而改善疾病进程。

研究人员首先通过分析单细胞测序数据，发现ONFH患者股骨头中破骨细胞数量增加，且巨噬细胞中衰老相关基因（CDKN1A和CDKN2A）表达上调。在动物模型中，甲基强的松龙（MPS）诱导的ONFH小鼠股骨头中衰老巨噬细胞（SA-β-gal阳性和F4/80⁺
p21⁺
细胞）显著增多。体外实验进一步证实，低剂量叔丁基过氧化氢（t-BHP）诱导的衰老巨噬细胞促进破骨细胞分化，同时抑制成骨和血管生成能力。

研究团队采用多种技术方法，包括单细胞RNA测序（分析公开数据库数据）、流式细胞术检测巨噬细胞极化（F4/80⁺
CD206⁺
）、TRAP染色定量破骨细胞、SA-β-gal染色鉴定衰老细胞，以及μCT分析骨微结构。此外，通过体外共培养实验评估巨噬细胞条件培养基对血管内皮细胞（HUVECs）和成骨细胞（MC3T3）功能的影响。

研究结果显示：

1. 单细胞测序揭示ONFH中破骨细胞异常活化：ONFH患者股骨头中破骨细胞数量增加，且表达更高水平的衰老标志物p16和p21。
2. 清除衰老细胞促进巨噬细胞抗炎表型：D+Q处理显著减少t-BHP诱导的衰老巨噬细胞，恢复其M2极化（CD206⁺
   ），并降低促炎因子（TNF-α、IL-6）水平。
3. 抑制破骨细胞生成：senolytic药物减少TRAP⁺
   多核破骨细胞形成，改善ONFH小鼠骨吸收。
4. 促进血管生成和成骨：清除衰老巨噬细胞可增强HUVEC的管形成能力和MC3T3细胞的钙结节沉积，其机制与抑制JAK2-STAT3通路活化相关。

讨论部分指出，这是首次证实衰老巨噬细胞通过SASP直接驱动ONFH进展的研究。D+Q通过双重作用——抑制破骨细胞活化和促进骨/血管再生——展现出优于传统抗骨吸收疗法的潜力。尽管存在未明确的其他衰老细胞亚群作用等问题，但该研究为ONFH的靶向治疗提供了新思路，并支持senolytic药物在骨科疾病中的临床转化价值。论文发表于《International Immunopharmacology》，为衰老相关骨代谢疾病的干预策略增添了重要证据。