青蒿素衍生物Artemether通过调控巨噬细胞极化改善DSS诱导的溃疡性结肠炎的机制研究

本研究针对溃疡性结肠炎(UC)治疗难题，探索青蒿素衍生物Artemether(ART)通过调控巨噬细胞极化表型(M1/M2)和Notch信号通路改善肠道炎症的作用机制。实验证实ART可降低促炎因子IL-1β、IL-6水平，上调紧密连接蛋白ZO-1/Occludin表达，并通过抑制Notch信号通路减少M1型巨噬细胞极化，为UC治疗提供新策略。

　　

溃疡性结肠炎(UC)作为一种难治性肠道炎症性疾病，全球发病率持续攀升，现有治疗方案如5-氨基水杨酸和生物制剂存在疗效局限性和副作用。更棘手的是，UC发病涉及复杂的免疫调控机制，特别是巨噬细胞极化失衡导致的促炎/抗炎反应失调。巨噬细胞作为先天免疫系统的"多面手"，其M1型(促炎)与M2型(抗炎)表型转换在UC进程中起关键作用，而Notch信号通路正是调控这一过程的核心开关之一。

中国农业大学的研究团队将目光投向抗疟药物青蒿素的衍生物Artemether(ART)。这个选择颇具远见——既往研究已发现ART在系统性红斑狼疮等免疫性疾病中展现调节潜力，团队前期工作更证实其可调控肝脏巨噬细胞极化。基于巨噬细胞极化与UC的高度关联性，研究人员设计实验验证ART是否通过Notch信号通路调控巨噬细胞表型转换来缓解UC。

研究采用多维度技术路线：通过DSS诱导的UC小鼠模型评估ART对体重、疾病活动指数(DAI)和结肠长度的影响；采用ELISA检测血清炎症因子；免疫荧光和Western blot分析紧密连接蛋白表达；流式细胞术鉴定巨噬细胞表型；qPCR和Western blot检测Notch通路关键分子。所有动物实验均在中国农业大学SPF级动物房完成。

Artemether improves DSS-induced colitis
实验显示，ART治疗组小鼠体重下降幅度显著低于模型组，结肠长度缩短程度减轻，DAI评分降低。组织学分析证实ART可减少结肠炎症浸润和隐窝结构破坏，血清中IL-1β、IL-6水平明显下降。这些结果确证ART对DSS诱导的结肠炎具有保护作用。

Mechanistic exploration
深入机制研究发现：1) ART显著上调肠道紧密连接蛋白ZO-1和Occludin表达，改善肠道屏障功能；2) 流式分析显示ART处理降低结肠组织中M1型巨噬细胞(CD86⁺
)比例；3) 体外实验证实ART抑制LPS/IFN-γ诱导的M1极化，表现为iNOS和TNF-α表达下调；4) Western blot显示ART处理组Notch1胞内域(NICD)和下游Hes1蛋白表达显著降低，提示Notch信号通路抑制。

Discussion and conclusions
本研究首次阐明ART通过双重机制缓解UC：一方面通过抑制Notch信号通路调控巨噬细胞向M1表型极化，减少促炎因子风暴；另一方面通过修复ZO-1/Occludin介导的肠道物理屏障功能。特别值得注意的是，研究采用的口服给药方式(10-50 mg/kg BW)基于临床抗疟疾剂量转化，具有较好的转化医学前景。

该发现为UC治疗提供新思路：靶向巨噬细胞极化的免疫调节策略可能比传统抗炎治疗更具特异性。研究也存在局限，如未完全阐明ART如何精确调控Notch通路与巨噬细胞极化间的因果关系。未来研究可进一步探索ART对肠道菌群-免疫轴的影响，以及与其他免疫调节剂的协同效应。论文发表于《International Immunopharmacology》，为青蒿素类药物的免疫调节作用提供了新的实验证据。