综述：非编码RNA调控程序性细胞死亡及其在肿瘤化疗耐药中的作用

这篇综述系统阐述了六类非编码RNA（ncRNAs，含miRNAs/lncRNAs/circRNAs/piRNAs/tsRNAs/snoRNAs）通过调控程序性细胞死亡（PCD，含凋亡、自噬、铁死亡、焦亡）影响肿瘤化疗耐药的全景机制。创新性提出ncRNAs-PCD分子网络框架，揭示其通过靶向caspase激活、自噬流、脂质过氧化等通路重塑肿瘤化疗敏感性，并探讨了基于ncRNAs的临床转化挑战与解决方案。

　　

非编码RNA：肿瘤化疗耐药的程序性细胞死亡调控大师

Abstract
非编码RNA（ncRNAs）——包括微小RNA（miRNAs）、长链非编码RNA（lncRNAs）、环状RNA（circRNAs）、PIWI互作RNA（piRNAs）、tRNA衍生小RNA（tsRNAs）和小核仁RNA（snoRNAs）——已成为癌症生物学的核心调控因子。这些分子不仅作为诊断标志物，更通过精确调控程序性细胞死亡（PCD）通路（如凋亡、自噬、铁死亡、焦亡）决定肿瘤化疗响应。本文构建了首个整合六类ncRNAs与全谱PCD的分子框架，揭示其通过影响caspase激活、LC3-II/I转换、GPX4活性等机制驱动耐药，并提出了靶向ncRNAs-PCD轴的临床转化策略。

Introduction
全球每年新增2000万癌症病例，化疗耐药导致90%治疗失败。传统研究聚焦凋亡逃逸，但近年发现非经典PCD（如铁死亡依赖脂质过氧化、焦亡依赖炎症小体）同样关键。ncRNAs通过表观遗传调控成为耐药"开关"：miRNA-21抑制PTEN促凋亡抵抗，lncRNA H19劫持自噬相关基因ATG5，circRNA CDR1as通过"分子海绵"效应调控铁死亡关键蛋白GPX4。现有研究多局限于单一ncRNA类别，而本文首次整合六类ncRNA与四维PCD网络，为逆转耐药提供新视角。

MiRNAs：PCD调控的精准狙击手
miRNAs通过种子序列靶向mRNA 3'UTR实现多通路调控。在凋亡通路，miR-15/17家族直接抑制BCL-2和caspase-3；自噬调控中，miR-30a下调Beclin-1阻碍溶酶体融合；铁死亡方面，miR-214-3p通过抑制GPX4增强erastin敏感性。值得注意的是，miR-155在焦亡中双重作用——既可激活NLRP3炎症小体促进细胞裂解，又能通过gasdermin D剪切抑制耐药，体现context-dependent特性。

LncRNAs：耐药网络的架构师
MALAT1通过结合EZH2表观沉默促凋亡基因BAX；HOTAIR作为支架蛋白募集PRC2复合物抑制自噬启动因子ULK1。新发现表明，lncRNA GAS5通过相分离形成应激颗粒，隔离铁死亡关键酶ACSL4，保护肿瘤细胞免受顺铂诱导的脂质过氧化损伤。

CircRNAs：环状分子海绵的陷阱战术
circRNA Cdr1as通过吸附miR-7增强EGFR/PI3K通路促凋亡抵抗；circHIPK3则形成"诱饵"复合物隔离miR-124-3p，解除其对STAT3的抑制从而激活抗焦亡信号。最新证据显示，circFAM13B通过U2AF65介导的可变剪接调控GPX4异构体表达，导致铁死亡阈值差异。

其他ncRNAs：暗物质的新启示
piRNA-823通过DNA甲基化沉默caspase-10；tsRNA-5001模拟tRNA结构抑制自噬体成熟；snoRNA U50则指导rRNA修饰间接稳定BCL-xL mRNA。这些"非主流"ncRNAs的发现，揭示了表观遗传调控网络的惊人复杂性。

临床转化：从分子机制到精准干预
抗miR-155（Cobomarsen）在淋巴瘤试验中显示PCD通路再激活效应，但面临递送瓶颈。新型LNP包裹的circRNA抑制剂靶向肝转移灶效率达70%，而AAV9介导的piRNA沉默在PDX模型中逆转铂类耐药。人工智能设计的"智能海绵"可动态响应肿瘤微环境pH值，实现ncRNAs的时空特异性调控。

未来挑战与突破点
需解决三大矛盾：ncRNAs的组织特异性与全身递送需求、PCD通路的代偿性激活、肿瘤异质性导致的响应差异。组合策略如"miRNA抑制剂+铁死亡诱导剂"或"circRNA海绵/免疫检查点抑制剂"可能突破单靶点局限。单细胞多组学将揭示ncRNAs-PCD的动态互作图谱，为个性化治疗提供路线图。

CRediT与Funding
本研究获中国国家自然科学基金（82304348等）及贵州省科技计划项目支持，作者声明无利益冲突。