综述：刺激响应性水凝胶用于RNA递送的研究进展：从材料创新到临床障碍

（编辑推荐）这篇综述系统阐述了刺激响应性水凝胶在RNA（mRNA/miRNA/siRNA）递送中的突破性应用，通过pH/酶/光磁等多重响应机制实现时空可控释放，同时指出临床转化面临的降解动力学预测、生物安全性（如PEG免疫原性）及个性化治疗标准化等挑战，为精准医学材料设计提供前瞻视角。

　　

Abstract
RNA疗法（包括mRNA、miRNA和siRNA）已成为疾病靶向治疗的革命性工具，但其临床应用受限于核酸酶降解、免疫原性和细胞摄取效率低等问题。模仿细胞外基质（ECM）三维网络结构的刺激响应性水凝胶，通过物理隔离、静电作用或复合物形成保护RNA，并利用生理线索（pH/酶/活性氧）或外部刺激（光/磁/温度）触发程序化释放。多刺激策略与生物正交化学的融合进一步提升了治疗精准度。然而，水凝胶体内降解动力学受材料特性（交联化学/聚合物组成）与动态生理环境相互作用影响仍难以预测，长期生物安全性问题（如降解产物毒性、PEG免疫反应）以及个性化治疗的标准化障碍亟待解决。

Introduction
RNA疗法通过精确调控基因表达和蛋白合成展现巨大潜力，但体内递送障碍促使智能水凝胶成为研究热点。天然聚合物（透明质酸/壳聚糖）具有生物相容性优势，而合成聚合物（PVA/PEG）则能精准调控力学性能与刺激响应行为。多刺激系统（如利用肿瘤pH 5.8-7.2或MMP酶激活）与CRISPR/Cas递送技术的结合，正推动复杂疾病机制的协同治疗。

pH responsive hydrogel
肿瘤酸性微环境（pH 5.8-7.2）与内体/溶酶体（pH~5.5）为pH响应水凝胶提供特异性释放窗口。这类材料通过质子化/去质子化作用实现快速释药，在心肌梗死修复和伤口愈合中同样具有应用价值。

Sequential release system
基于水凝胶降解速率或交联密度的时序控释系统，可通过组合疗法（如RNA与小分子药物共递送）重塑病变微环境并克服耐药性。光热响应水凝胶的4D打印技术进一步实现了按需释放的时空编程。

Challenges of clinical translation
材料降解产物可能引发炎症反应，而PEG化水凝胶的"加速血液清除"现象（ABC效应）需通过替代性聚合物解决。3D生物打印与机器学习辅助设计有望平衡个性化治疗与规模化生产的矛盾。

Conclusions and prospects
未来需开发无催化剂生物正交化学体系，并整合数据驱动模型优化材料设计。通过攻克临床转化瓶颈，智能水凝胶将释放RNA治疗在精准医学中的全部潜能。