跨越年龄与肿瘤类型的界限：精准肿瘤学中"年龄无涉"治疗模式的革新与挑战

本文探讨了精准肿瘤学领域从组织特异性到"年龄无涉(ag(e)nostic)"治疗模式的演变。研究者系统分析了FDA批准的靶向治疗和免疫疗法在成人与儿童患者间的应用差距，提出基于分子标志物而非年龄或肿瘤类型的审批新范式。通过分析10种组织无关性(tissue-agnostic)疗法（如NTRK抑制剂larotrectinib和PD-1抑制剂pembrolizumab）的临床数据，证实该模式可显著改善罕见癌症（尤其是儿童肿瘤）患者的治疗可及性。研究为突破传统临床试验的年龄限制提供了重要政策依据。

　　

在癌症治疗领域，精准医学的发展正面临一个关键矛盾：虽然分子靶向药物不断涌现，但大多数审批仍被束缚在特定肿瘤类型和年龄分层的传统框架中。这种现状导致儿童癌症患者——他们90%的疾病属于罕见或极罕见类型——往往被排除在创新疗法之外。更令人担忧的是，当罕见分子变异遇上罕见肿瘤类型时，传统临床试验的入组要求形成了难以逾越的障碍。这种双重罕见性困境在儿科肿瘤领域尤为突出，迫使医生不得不频繁采用超说明书用药方案，而保险公司又常常拒绝为此买单。

针对这一医疗公平性问题，来自威斯康星医学院等机构的研究团队在《TRENDS IN Cancer》发表重要观点文章。Matthew R. Kudek和Razelle Kurzrock等学者通过系统分析1998-2024年间FDA批准的187种靶向疗法（包括157种分子靶向药物和30种免疫疗法），揭示了一个令人震惊的差距：仅19%的成人精准抗癌药物同时获得儿科适应症。研究团队创造性地提出"ag(e)nostic"（年龄无涉）审批新概念，即同时突破肿瘤组织类型和患者年龄的双重限制。通过剖析larotrectinib（NTRK融合）和pembrolizumab（MSI-H/dMMR和TMB≥10 muts/Mb）等典型案例，证实这种审批模式可使儿童患者获得与成人同等的治疗机会。

研究主要采用三种方法学路径：一是对FDA审批数据库的横断面分析，追踪组织无关性疗法的发展轨迹；二是通过比较立法前后（如2017年首例组织无关性审批与2020年RACE法案实施后）的药物开发模式变化；三是基于真实世界数据（如加拿大2013-2020年超说明书用药报销记录）评估政策实施障碍。特别值得注意的是，研究团队建立了包含10种组织无关性疗法的特征图谱，其中3种已实现真正的"年龄无涉"审批。

【组织特异性审批的历史局限】
研究追溯了从1998年首个靶向药物曲妥珠单抗（trastuzumab）到现今的审批演变。数据显示，传统"一种药物-一种肿瘤-一种年龄"的审批模式导致64.1%的分子靶向药在美欧日三地获得成人适应症，而同期仅3%获得儿科批准。更值得关注的是，在16种靶向成人与儿童共有变异（如ALK、BRAF）的药物中，仅18.8%拓展至儿科使用。

【组织无关性疗法的突破】
2017年抗PD-1药物pembrolizumab首次获批用于所有MSI-H/dMMR实体瘤，开创了审批新纪元。截至2024年6月，已有10种疗法获得组织无关性批准，其中7种为分子靶向药（如靶向NTRK融合的larotrectinib），3种为免疫疗法。这些药物在罕见变异患者中显示出惊人的持久响应，如NTRK融合肿瘤（仅占所有癌症0.3%）的客观缓解率达75%。

【年龄无涉审批的实践】
研究重点分析了3种突破年龄限制的典范：larotrectinib（不限年龄的NTRK抑制剂）和pembrolizumab的双重适应症（MSI-H/dMMR和TMB-H）。这些案例证明，当药物靶向"致癌驱动因子（oncogenic driver）"而非特定组织时，年龄分层可能成为人为障碍。例如，在婴儿纤维肉瘤（NTRK融合率>90%）与各种成人肿瘤中，相同分子机制应获得同等治疗机会。

【政策杠杆的调节作用】
研究详细对比了PREA法案（2003）与RACE法案（2020）的实施效果。数据显示，RACE法案通过要求制药商在成人癌症药物靶点与儿科相关时必须进行儿童研究，将潜在需儿科研究的药物比例从0%提升至78.2%。更关键的是，该法案取消了孤儿药的豁免特权——此前52种抗癌药借此规避儿科研究。

研究结论指出，精准肿瘤学正经历从"组织特异性"到"标志物驱动"的范式转变，而"年龄无涉"审批应成为新标准而非例外。这种转变对儿童癌症患者具有特殊价值：他们的疾病本质属于罕见病范畴，且常能比成人更好耐受靶向治疗。通过立法干预（如RACE法案）和审批创新（如组织无关性路径），可望显著缩短药物从成人到儿童的应用时滞——数据显示儿科试验启动时间已从药物获批后0.04年提前至获批前2.8年。

该研究的深远意义在于重新定义了精准医学的公平性内涵：真正的精准不应受限于解剖学分类或出生日期，而应聚焦于肿瘤的分子本质。随着人工智能和全基因组测序技术的普及，未来可能需要建立基于通路异常而非单一标志物的审批框架。研究者特别强调，在组织无关性审批成为常态的今天，同步取消年龄限制将是下一个需要攻克的政策壁垒。