综述：靶向FSH治疗骨质疏松症、肥胖症和阿尔茨海默病

这篇综述突破性地揭示了促卵泡激素（FSH）在生殖系统外的多重作用，系统阐述了其通过独立于雌激素的机制调控骨代谢（骨质疏松症）、脂肪沉积（肥胖）和认知功能（阿尔茨海默病）的分子通路。基于啮齿类动物模型和人类遗传学证据，作者提出靶向抑制FSH可能成为治疗绝经后相关衰老疾病（如心血管风险、痴呆）的创新策略，为内分泌治疗开辟了新维度。

　　

Highlights

传统认知中仅调控生殖功能的垂体激素，实际上在全身多系统中发挥广泛作用。最新研究发现，促卵泡激素（FSH）水平升高会独立于雌激素缺失，直接导致绝经后骨质疏松、肥胖和认知衰退。阻断FSH信号通路有望成为治疗这些衰老相关疾病的创新靶点，这种治疗策略巧妙利用了垂体与多器官间的交互网络。

Abstract

作为垂体分泌的关键生殖激素，FSH近期被发现在骨、脂肪组织和大脑中具有非经典作用。动物实验显示，基因敲除或抗体中和FSH可显著改善骨密度、减少脂肪堆积并增强学习记忆能力。人群研究进一步证实，FSH水平与骨折风险、体脂率和痴呆发病率呈正相关。这些发现颠覆了既往对内分泌系统的认知，提示FSH抑制剂可能成为对抗衰老相关多系统疾病的"一石多鸟"式疗法。

从生殖激素到多系统调控者

FSH通过结合G蛋白偶联受体（FSHR）发挥作用。令人惊讶的是，除性腺组织外，FSHR在成骨细胞、脂肪细胞和海马神经元中均有表达。在骨质疏松模型中，FSH通过激活NF-κB信号促进破骨细胞分化，同时抑制Wnt/β-catenin通路阻碍骨形成。脂肪代谢方面，FSH通过上调PPARγ和C/EBPα诱导前脂肪细胞分化，并增强脂蛋白脂肪酶（LPL）活性促进脂质储存。

认知功能的新调控机制

阿尔茨海默病（AD）转基因小鼠实验显示，FSH可穿过血脑屏障直接作用于神经元。其机制包括：①促进Aβ_1-42
沉积；②通过cAMP-PKA通路增加tau蛋白磷酸化；③降低脑源性神经营养因子（BDNF）水平。临床数据表明，绝经后女性血清FSH水平与脑脊液Aβ含量呈显著正相关。

治疗前景与挑战

目前已有三种FSH靶向策略进入临床前研究：①全人源FSH单抗（如MS-Hu6）；②FSHR拮抗肽（如P₁₈₀
）；③小分子抑制剂（如FDX1）。值得注意的是，动物实验显示阻断FSH不会影响生育功能，这为长期治疗提供可能。但需警惕潜在副作用，如血管内皮功能异常和免疫系统调节紊乱。