靶向治疗家族性乳糜微粒血症综合征的新型ASO药物Olezarsen的分子设计与作用机制

来自全球的研究人员针对家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）开发了一种名为Olezarsen的20核苷酸反义寡核苷酸（ASO）药物。该药物采用5-10-5间隙体（gapmer）设计，两端各含五个2'-MOE修饰核糖核苷酸，中间为十个脱氧核糖核苷酸，通过硫代磷酸酯骨架增强稳定性，并引入5-甲基胞嘧啶和5-甲基尿苷优化碱基配对。其5'端GalNAc偶联实现肝细胞靶向递送，分子式C296 H419 N71 O154 P20 S19 Na20 ，分子量9124.48 Da，为罕见代谢病治疗提供新策略。

　　

这款名为Olezarsen的反义寡核苷酸（ASO）药物可是个精密设计的"基因狙击手"——它由20个核苷酸组成，采用酷炫的5-10-5间隙体（gapmer）结构：两端各五个戴着2'-甲氧乙基（2'-MOE）"安全帽"的核糖核苷酸，中间夹着十个脱氧核糖核苷酸组成的"火力区"。这种设计不仅让它能牢牢锁定靶RNA，还能像穿了防弹衣般抵抗核酸酶攻击。

更绝的是，它的整个骨架都用硫代磷酸酯（phosphorothioate）链条加固，还偷偷给胞嘧啶和尿苷加上了5-甲基"小翅膀"（5-methylcytosine/5-methyluridine），让碱基配对更稳准狠。最妙的是5'端那个三叉戟造型的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配件，能精准导航到肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），活像一把智能钥匙。

这个分子量高达9124.48道尔顿的大家伙（分子式C₂₉₆
H₄₁₉
N₇₁
O₁₅₄
P₂₀
S₁₉
Na₂₀
），正在为家族性乳糜微粒血症综合征患者带来新的曙光。