托珠单抗治疗类风湿关节炎患者的癌症风险：法国REGATE注册研究的五年随访数据

法国REGATE注册研究前瞻性追踪1496例接受托珠单抗(TCZ)治疗的类风湿关节炎(RA)患者，通过电子病例报告表(e-CRF)和专项问卷收集数据，采用Cox比例风险模型分析发现：TCZ治疗组总体癌症发生率7.5/1000患者年(PY)，高龄(HR=1.05)、吸烟(HR=2.65)和男性(HR=2.38)是独立危险因素，证实TCZ不增加超出普通人群已知的癌症风险，为生物制剂安全性评估提供重要循证依据。

　　

在法国，癌症已成为过早死亡的首要原因，而类风湿关节炎(RA)患者相较普通人群具有10-20%的额外癌症风险。尽管TNF抑制剂(TNFi)的致癌风险争议已逐渐平息，但作为新兴的IL-6受体(IL-6R)阻断剂，托珠单抗(TCZ)的长期致癌性仍缺乏真实世界数据支持。这种认知空白促使法国研究团队启动了具有重要临床意义的REGATE注册研究。

由JM领衔的研究团队通过法国REGATE多中心注册研究，对1496例接受TCZ治疗的RA患者进行了平均47个月的追踪。这项前瞻性观察性研究创新性地采用双重数据采集系统——标准化电子病例报告表(e-CRF)结合恶性肿瘤专项问卷，确保癌症病例的准确捕获。研究团队特别关注实体肿瘤、血液系统恶性肿瘤和非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)三大类型，并运用Cox比例风险模型进行多因素分析。

研究采用的关键技术方法包括：1)基于78个医疗中心的法国全国性前瞻性队列设计；2)标准化电子数据采集系统(e-CRF)；3)针对恶性肿瘤的专项问卷补充报告；4)患者年(PY)暴露量计算；5)单变量和多变量Cox比例风险回归分析。

【研究结果】
研究人群特征显示，1496例患者平均接受TCZ治疗32.0(±22.0)个月，总暴露量达3990.9 PY。63例患者确诊75例癌症，包括35例实体肿瘤、11例血液系统恶性肿瘤、3例黑色素瘤和26例NMSC。值得注意的是，10例患者出现两种癌症，1例患者出现三种癌症。

癌症风险分析揭示，排除NMSC后的总体癌症发生率为7.5/1000 PY。多因素分析显示高龄(每增加1岁HR=1.05)、当前吸烟(HR=2.65)和男性(HR=2.38)是实体肿瘤的独立危险因素。特别值得关注的是，血液系统恶性肿瘤风险同样与年龄和吸烟显著相关。

癌症预后数据显示，1年癌症相关死亡率达26.2%。但令人欣慰的是，超过半数病例达到疾病缓解，且多数肿瘤诊断时未发生转移。研究团队特别采用60天和90天洗脱期分析，有效避免了潜在的时间偏倚。

【结论与意义】
这项具有里程碑意义的研究得出三项关键结论：首先，TCZ治疗RA患者的癌症风险谱与普通人群基本一致，未发现新的风险信号；其次，传统危险因素(年龄、吸烟、性别)仍是主要预测指标；最后，既往使用利妥昔单抗与NMSC风险存在潜在关联。

这些发现对临床实践具有重要指导价值：一方面缓解了临床医生对IL-6R抑制剂致癌风险的顾虑，另一方面强调了RA患者戒烟和癌症筛查的重要性。研究结果与法国SNDS数据库的流行病学数据相互印证，共同构建了TCZ安全性评价的完整证据链。该研究发表在风湿病学权威期刊《Joint Bone Spine》，为生物制剂安全性监测提供了注册研究范本。