S100A8/A9作为暴发性心肌炎新型生物标志物及治疗靶点的血浆蛋白质组学研究

推荐：暴发性心肌炎(FM)是一种致死率极高的炎症性心肌病，早期诊断和治疗面临重大挑战。华中科技大学同济医院团队通过多中心队列血浆蛋白质组学分析，首次发现S100A8/A9异源二聚体与FM严重程度显著相关，并证实其通过TLR4/RAGE通路驱动炎症风暴。研究不仅建立了S100A8/A9的诊断价值，更通过抑制剂ABR-238901在CVB3诱导的小鼠模型中显著改善心功能，为FM诊疗提供了全新靶点。

　　

暴发性心肌炎(FM)如同心脏的"闪电战"，起病急骤、进展迅猛，住院死亡率高达25-70%。这种由病毒感染或自身免疫异常引发的炎症性心肌病，常导致心源性休克和严重心室功能障碍。尽管机械循环支持能暂时稳定病情，但缺乏特异性诊断标志物和靶向治疗手段仍是临床痛点。更棘手的是，过度的先天免疫激活引发的"细胞因子风暴"会加剧心肌损伤，形成恶性循环。传统依赖心内膜活检的诊断方式有创且耗时，而常规心肌损伤标志物如hs-cTnI和NT-proBNP缺乏疾病特异性。如何破解FM早期诊断和治疗的双重困境？这成为心血管领域亟待攻克的重要课题。

华中科技大学同济医院心血管内科团队联合武汉大学中南医院，在《Journal of Advanced Research》发表了开创性研究。他们采用多中心队列设计，首先通过数据非依赖采集质谱(DIA-MS)技术对153例FM患者和51名健康对照进行血浆蛋白质组学分析；随后在独立验证队列(含FM、非暴发性心肌炎NFM、急性心梗AMI和急性失代偿心衰ADHF患者各50例)中通过ELISA验证关键靶点；最后建立CVB3诱导的FM小鼠模型，使用特异性抑制剂ABR-238901进行干预。研究创新性地将临床发现与基础实验相互印证，为FM诊疗提供了全新视角。

血浆蛋白质组学揭示FM特征
通过比较FM患者与健康人的血浆蛋白质谱，研究人员发现45个差异表达蛋白(DEPs)，其中24个蛋白在疾病状态、治疗前后及急性/恢复期比较中持续变化。这些蛋白主要富集于NAD代谢、单糖生物合成等代谢通路，以及急性炎症反应、中性粒细胞脱颗粒等免疫过程。尤为关键的是，蛋白互作网络分析显示炎症相关蛋白与代谢蛋白存在广泛交叉，暗示FM中存在"免疫-代谢"的恶性循环。

S100A8/A9的临床转化价值
在24个核心蛋白中，钙结合蛋白S100A8和S100A9的表现尤为突出。它们的表达强度与左室射血分数(LVEF)呈强负相关(Spearman R=-0.73)，与hs-cTnI和NT-proBNP呈正相关(R=0.68-0.69)。验证队列显示FM患者血浆S100A8/A9水平显著高于其他组别，其对FM与NFM的鉴别诊断AUC达0.923。更引人注目的是，高S100A8/A9组患者3年内心源性死亡/心脏移植复合终点发生率显著增加，住院风险也明显升高。这些发现使S100A8/A9成为兼具诊断和预后价值的"双效"标志物。

分子机制与治疗突破
在CVB3诱导的FM小鼠中，心肌组织S100A8/A9表达显著上调，且与炎症因子(IL-6、TNF-α等)水平正相关。机制上，S100A8/A9通过结合Toll样受体4(TLR4)和晚期糖基化终末产物受体(RAGE)，激活p38/p65磷酸化通路，加剧炎症风暴。使用特异性抑制剂ABR-238901干预后，小鼠死亡率降低50%，心功能参数(LVEF从31%提升至45%)和心肌纤维化程度明显改善。通过流式细胞术还发现，治疗组心脏中性粒细胞浸润减少40%，证实了靶向S100A8/A9的免疫调节作用。

这项研究首次系统阐明了S100A8/A9在FM中的核心作用：既是反映疾病活动的"分子晴雨表"，又是介导心肌损伤的"炎症开关"。临床方面，血浆S100A8/A9检测为FM早期识别提供了简便可靠的手段；治疗方面，ABR-238901等靶向药物为阻断炎症级联反应开辟了新途径。值得注意的是，研究者特别强调治疗时机的选择——应在炎症急性期短期使用S100A8/A9抑制剂，既避免过度免疫抑制，又防止心肌不可逆损伤。这种"精准时间窗"的治疗策略，为FM临床实践提供了重要参考。

该研究的创新性在于将蛋白质组学筛选、临床验证和机制研究有机结合，形成了从"床旁到实验室"的完整证据链。未来需要更多中心验证S100A8/A9的临床应用价值，并探索其他干预策略如中和抗体或疫苗的疗效。此外，研究中发现的免疫-代谢交互作用也值得深入探索，可能为理解FM发病机制提供新视角。这项成果不仅为FM诊疗带来突破，也为其他炎症性心血管疾病的靶向治疗提供了范式。