造血性Y染色体嵌合缺失与心脏瓣膜病发病率及性别易感性的关联研究

推荐：本研究针对男性衰老相关Y染色体嵌合缺失（mLOY）与心脏瓣膜病（VHD）的关联机制，通过UK Biobank大样本队列分析，首次揭示mLOY≥40%可独立增加31%的VHD风险，并解释男性对主动脉狭窄（AS）和二尖瓣反流（MR）的性别易感性差异，为心血管疾病性别差异机制提供新靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，心脏瓣膜病（Valvular Heart Disease, VHD）已成为重大公共卫生问题，其发病率在65岁以上人群中高达10-20%。尽管VHD在男女间的整体患病率相近，但男性更易罹患主动脉狭窄（Aortic Stenosis, AS），而二尖瓣反流（Mitral Regurgitation, MR）的性别差异机制尚未阐明。与此同时，男性特有的Y染色体嵌合缺失（mosaic Loss of Y chromosome, mLOY）现象——即部分血细胞丢失Y染色体——已被证实与寿命缩短及多种衰老相关疾病相关，但其在VHD中的作用仍是未知领域。

为破解这一科学难题，中南大学等机构的研究团队利用英国生物银行（UK Biobank）这一大型前瞻性队列，首次系统探究了mLOY与VHD发病及性别差异的关联。这项发表于《Journal of Advanced Research》的研究揭示：当男性造血细胞中Y染色体缺失比例≥40%时，其VHD风险显著增加31%，AS和MR风险分别提升47%和69%。更引人注目的是，这类男性比匹配女性群体的VHD风险高出93%，AS风险甚至达到2.39倍，为解释心血管疾病的"男性劣势"现象提供了全新视角。

研究团队采用多学科交叉技术路线：首先基于UK Biobank中90,123名≥60岁男性基因组数据，通过691个Y染色体探针的Log R Ratio（LRR）定量mLOY水平；其次采用国际疾病分类第10版（ICD-10）标准从电子病历中提取VHD、AS和MR诊断信息；进而运用多变量调整Cox比例风险模型评估关联性，并创新性地通过1:1倾向评分匹配消除性别间混杂因素差异；最后结合多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）探索遗传风险与mLOY的协同效应。

研究结果层层递进：在"基线特征"部分，606名（0.7%）男性检出mLOY≥40%，这类人群年龄更大、吸烟率更高（28.7% vs 9.4%），且基线VHD患病率显著升高（12.0% vs 8.5%）。"mLOY与VHD发病"章节显示，经过14.1年随访，mLOY≥40%使AS和MR的累积发病率曲线显著分离，经全面校正后风险比（Hazard Ratio, HR）分别达1.47和1.69。最具突破性的发现在"mLOY与VHD性别差异"部分——通过匹配70,160对男女参与者，mLOY≥40%男性相比女性展现出"剂量效应"：AS风险梯度从女性参照组的1.0，升至mLOY<40%男性的1.62，再跃至mLOY≥40%男性的2.39。

在机制探讨中，作者提出三重假说：其一，mLOY可能通过改变白细胞中500余个自体基因的表达，破坏免疫稳态（如转化生长因子-β通路异常），这与Sano等小鼠实验中观察到的mLOY相关心肌纤维化现象相呼应；其二，Y染色体缺失可能导致瓣膜间质细胞向肌成纤维细胞异常分化，这与临床观察到的男性AS患者瓣膜钙化倾向相符；其三，性别激素受体信号可能参与调控这一过程。尽管多基因风险评分显示AS遗传易感性与mLOY无显著交互作用（P=0.794），但高遗传风险叠加mLOY≥40%的个体AS风险激增至4.37倍，提示应针对该人群强化一级预防。

这项研究将mLOY从血液学标志物提升为心血管风险预测因子，其临床意义在于：对于检测到mLOY的老年男性，尤其是吸烟或携带AS风险基因者，应考虑加强心脏超声监测。未来研究需在更多族裔人群中验证结论，并探索通过中和抗体干预相关通路（如TGF-β）的防治潜力。正如讨论所述，该发现不仅为理解VHD的"性别悖论"开辟新途径，更提示衰老生物学中染色体不稳定性可能通过免疫代谢重编程影响多器官功能，这一范式转变对老年医学发展具有深远启示。