促进功能性中间神经元再生的鸡尾酒水凝胶：BGA@GelMA在脑损伤治疗中的突破性应用

为解决创伤性脑损伤（TBI）后神经元再生效率低下的难题，研究人员开发了一种新型鸡尾酒水凝胶（BGA@GelMA），通过持续释放神经营养因子（BDNF、GDNF）和神经信号分子（cAMP），显著提升了人神经祖细胞（hNPCs）向皮质中间神经元的分化效率。该研究结合转录组学、跨突触狂犬病毒示踪等技术，证实BGA@GelMA可促进突触网络形成并重建神经血管单元（NVU），为细胞移植治疗提供了创新策略。

　　

论文解读：

研究背景与挑战
创伤性脑损伤（TBI）是导致成人死亡和残疾的主要原因之一，其核心难题在于损伤后成熟神经元的不可逆丧失。尽管神经祖细胞（NPCs）移植展现出治疗潜力，但移植细胞的低分化效率（尤其是功能性中间神经元）和恶劣的损伤微环境（如缺血、炎症）严重限制了疗效。现有生物材料如纯GelMA水凝胶虽能提供物理支撑，却缺乏诱导神经分化的活性成分。如何构建兼具力学适配性、多因子协同释放和微纳结构仿生的载体，成为突破脑修复瓶颈的关键。

研究设计与技术方法
广州生物医药与健康研究院团队开发了BGA@GelMA鸡尾酒水凝胶，整合了BDNF、GDNF和cAMP三种诱导因子，通过冷冻扫描电镜（cryo-SEM）和流变学测试表征其微纳结构与力学性能。研究采用人多能干细胞（hPSCs）衍生的hNPCs，通过转录组测序（RNA-seq）、跨突触狂犬病毒示踪和免疫荧光染色评估神经元分化与突触形成。动物实验中，hNPCs负载水凝胶被移植至大鼠TBI模型，通过磁共振成像（MRI）、运动诱发电位（MEP）和行为学测试评估修复效果。

研究结果

1. 水凝胶的制备与表征
BGA@GelMA的5%浓度组表现出与脑组织匹配的压缩模量（4.1±0.1 kPa）和均匀孔结构（孔径35.0±5.7 μm），显著促进hNPCs的神经突延伸（79.12±35.59 μm）。

2. 神经诱导因子的释放与生物相容性
BDNF、GDNF和cAMP在72小时内持续释放（>93%），水凝胶培养的hNPCs存活率达93.62±1.83%，凋亡率仅1.48±1.07%。

3. 促进中间神经元分化与突触可塑性
RNA-seq显示BGA@GelMA组上调MAPK通路基因（如MAPKBP1、GRIA3），诱导hNPCs分化为谷氨酸能神经元（L-Glu⁺
占比27.67%），并形成PSD95⁺
突触（18.67±7.77个/视野）。

4. 动物模型中的功能恢复
移植4周后，hNPCs+BGA@GelMA组损伤腔体积减少至17.33%（对照组85.33%），TBR1⁺
皮质神经元占比达48.50%，MEP信号振幅提升2.95倍。

5. 神经血管单元（NVU）重建与抗炎效应
水凝胶招募宿主血管细胞（GLUT1⁺
/PDGFR-β⁺
），降低促炎因子IL-1β表达，促进M2型小胶质细胞极化。

结论与意义
该研究通过“力学适配-多因子协同-微纳结构”三位一体的设计，首次实现hNPCs向功能性中间神经元的高效定向分化，并重建宿主神经环路。BGA@GelMA不仅填补了单纯GelMA水凝胶的活性缺陷，更为临床转化提供了可扩展的解决方案。未来结合3D打印技术，有望实现个性化脑修复支架的精准构建。论文发表于《Journal of Advanced Research》，为再生医学领域树立了材料-细胞-微环境协同调控的新范式。