IFT88通过调控TRPV4抑制机械应力诱导的终板软骨钙化延缓椎间盘退变

针对异常机械应力导致终板软骨钙化及椎间盘退变(IDD)的机制不明问题，复旦大学团队揭示了纤毛蛋白IFT88通过负调控TRPV4钙通道，抑制Wnt/β-catenin通路过度激活和氧化应激，从而维持终板软骨稳态。该研究首次阐明IFT88在机械应力响应中的"耗竭性保护"特征，为IDD治疗提供了新靶点。

　　

腰痛困扰全球超5亿人，其中80%成年人曾受其困扰，仅美国每年医疗支出就超千亿美元。椎间盘退变(IDD)作为腰痛主要病因，当前临床仅能缓解症状却无法逆转病理进程。终板软骨作为椎间盘营养交换的关键门户，其异常钙化是IDD的核心病理特征，但机械应力如何通过细胞器介导钙化仍属未知。

复旦大学团队在《Journal of Advanced Research》发表的研究，首次揭示纤毛转运蛋白IFT88通过调控TRPV4钙通道抑制终板钙化的分子机制。研究人员采用人退变椎间盘样本、小鼠腰椎不稳模型和大鼠尾椎加压模型，结合Flexcell-5000^TM
拉伸系统、蛋白质对接(HDOCK)和钙成像等技术，发现IFT88表达随退变程度加重而降低，且在适度机械应力下呈现保护性升高，但过度应力会导致"耗竭性下降"。

研究结果部分：

1. IFT88表达与退变程度负相关
   免疫组化显示Pfirrmann II-III级患者终板IFT88阳性率显著高于IV-V级，小鼠腰椎不稳模型证实IFT88随退变进展持续下降。

2. IFT88的应力依赖性保护特征
   透射电镜显示10%拉伸促进纤毛生长，但15%拉伸导致缩短。Western blot揭示IFT88在0.5Hz/10%拉伸24小时达峰后下降，提示其保护作用存在力学阈值。

3. 机械应力激活钙化相关通路
   RNA测序发现异常拉伸上调Wnt通路(Axin2/β-catenin)和钙转运基因，同时降低抗氧化因子(Nrf2/HO-1)。qPCR证实拉伸组OCN、OPN等钙化标志物表达升高2-3倍。

4. IFT88-C/EBPα负反馈调节
   双荧光素酶报告基因实验证实C/EBPα是IFT88的正向转录因子，但IFT88过表达后通过非磷酸化途径降解C/EBPα，这可能是纤毛耗竭的潜在机制。

5. IFT88-TRPV4互作调控钙稳态
   免疫共沉淀和分子对接显示IFT88与TRPV4存在氢键结合(结合能-49.97kcal/mol)。过表达IFT88使拉伸诱导的钙内流降低60%，而TRPV4抑制剂GSK205可协同增强该效应。

6. 动物模型验证治疗潜力
   大鼠尾椎加压12周后，LV-IFT88组椎间盘高度指数较对照组高35%，组织学评分降低50%，Micro-CT显示终板钙化面积减少42%。

该研究突破性地揭示：IFT88作为机械应力传感器，通过"双闸门"机制调控IDD进程——一方面通过抑制TRPV4减少钙超载，阻断Wnt/β-catenin通路过度激活；另一方面通过负反馈调节转录因子C/EBPα实现自我调控。这不仅解释了临床中终板钙化随应力累积加重的现象，更提出了靶向纤毛-钙通道轴的治疗新策略。研究建立的"力学-纤毛-钙化"调控模型，为开发延缓IDD进展的生物学干预提供了精确靶点。