生物制剂治疗炎症性疾病后的皮肤恶性肿瘤风险：一项基于真实世界数据的主动对照队列研究

本研究针对炎症性疾病(ID)患者使用生物制剂后皮肤癌风险不确定的问题，通过分析TriNetX数据库中1,759,200例银屑病、类风湿关节炎(RA)和炎症性肠病(IBD)患者数据，采用倾向评分匹配控制混杂因素。结果显示肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂显著增加非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)风险，而白细胞介素和JAK抑制剂风险较低，为ID患者个体化生物制剂选择提供了循证依据。

　　

炎症性疾病患者长期面临皮肤癌风险升高的困扰，而生物制剂作为关键治疗手段，其潜在致癌性始终存在争议。既往研究多受限于样本量小、随访时间短，且难以区分疾病本身与治疗因素的影响。这种不确定性导致临床医生在处方生物制剂时如履薄冰——究竟该优先考虑抗炎效果，还是规避可能的致癌风险？

为解答这一难题，研究人员利用TriNetX医疗数据库开展了迄今最大规模的真实世界研究，纳入2004-2024年间1,759,200例银屑病、类风湿关节炎(RA)和炎症性肠病(IBD)患者数据。通过创新的"头对头"主动对照设计，结合倾向评分匹配技术，首次在控制炎症性疾病自身致癌风险的基础上，精准评估了各类生物制剂的皮肤癌风险差异。该研究近期发表于皮肤科顶级期刊《Journal of the American Academy of Dermatology》。

研究采用三大关键技术：1) 基于TriNetX多中心电子病历(EMR)系统构建超百万患者队列；2) 应用倾向评分匹配平衡TNF抑制剂、IL抑制剂、JAK抑制剂等治疗组间的基线差异；3) 采用Cox比例风险模型计算皮肤癌发生的风险比(HR)。

【背景】部分揭示炎症性疾病患者皮肤癌风险增高的双重机制：既与慢性炎症状态相关，也可能受免疫调节治疗影响。但现有证据对生物制剂的作用莫衷一是，特别是缺乏针对不同靶点药物的直接比较数据。

【结果】
• 非黑色素瘤皮肤癌风险：12.1%使用生物制剂的患者中，TNF抑制剂使NMSC绝对风险显著增加1.8倍（P<0.01），尤其在银屑病患者群体更为突出。
• 靶向药物差异：IL-12/23抑制剂与JAK抑制剂未显示显著致癌风险，其风险曲线与常规治疗组重叠（HR 0.92-1.15）。
• 疾病特异性分析：RA患者对TNF抑制剂的致癌敏感性低于银屑病患者（P<0.05），提示疾病类型影响风险等级。

【局限性】回顾性研究设计可能遗漏部分混杂因素，电子病历系统存在编码错误和漏报可能。

结论部分明确指出：TNF抑制剂与NMSC的关联性得到确证，这要求临床医生对长期使用该类药物（特别是英夫利昔单抗、阿达木单抗等）的患者加强皮肤监测。而IL-23/IL-17通路抑制剂和JAK抑制剂相对安全的特性，为高风险患者提供了替代选择。该研究首次构建了"疾病-药物-风险"三维评估框架，推动炎症性疾病治疗向精准化、个体化迈出关键一步。值得注意的是，研究者强调不应因潜在致癌风险否定TNF抑制剂的治疗价值，而应通过风险分层（如结合患者年龄、紫外线暴露史等）实现获益最大化。