综述：肠热症的免疫保护机制及疫苗研发进展

这篇综述系统总结了肠热症（Enteric fever）的致病机制、宿主免疫保护机制（涉及CD4+ T细胞、CD8+ T细胞和B细胞的协同作用）及疫苗研发进展，重点分析了现有伤寒疫苗（如Ty21a减毒活疫苗、Vi多糖疫苗及Vi结合疫苗）的局限性，并展望了针对副伤寒A（Paratyphi A）的双价/多价疫苗的开发前景，为全球肠热症防控策略提供了理论依据。

　　

肠热症的全球负担与病原学特征

肠热症是由伤寒沙门氏菌（S. Typhi）和副伤寒A/B/C沙门氏菌（S. Paratyphi A/B/C）引起的肠道传染病，主要流行于南亚、东南亚和非洲等资源受限地区。2021年全球估计有715万伤寒病例和9.33万死亡病例。值得注意的是，副伤寒A的发病率近年来显著上升，在印度和尼泊尔等国家已占肠热症病例的40%以上。耐药性问题日益严峻，尤其在印度，伤寒和副伤寒A对氟喹诺酮类药物的耐药率已接近100%，世界卫生组织（WHO）已将其列为新型抗生素研发的优先病原体。

致病机制：从肠道入侵到全身播散

S. Typhi的致病过程涉及多种毒力因子：

1. Vi荚膜多糖：通过抑制中性粒细胞浸润和掩盖细菌表面脂多糖（LPS）逃避免疫识别，其合成由SPI-7上的viaB操纵子调控。
2. 伤寒毒素：具有A₂
   B₅
   结构，其中CdtB亚基具有DNase I样活性，可诱导DNA损伤和细胞凋亡。
3. 鞭毛：通过相变（FliC/FljB切换）和甲基化修饰（FliB介导）增强黏附能力。
4. 沙门氏菌致病岛（SPIs）：SPI-1和SPI-2编码的III型分泌系统（T3SS）效应蛋白分别介导细胞入侵和胞内复制，例如SipA/SipC调控肌动蛋白重组，SifA等效应蛋白促进含菌空泡（SCV）形成。

病原体经M细胞侵入派尔集合淋巴结（PPs），通过肠系膜淋巴结（MLN）进入血流并定植于肝、脾、骨髓等网状内皮器官。胆囊定植后，细菌通过胆汁排泄重新进入肠道，导致复发和严重并发症（如肠穿孔）。

宿主免疫保护机制：三线防御体系

1. 先天免疫：巨噬细胞和树突细胞通过模式识别受体（PRRs）识别病原体相关分子模式（PAMPs），触发炎症反应。
2. 适应性免疫：
   • CD4⁺
     T细胞：在清除原发性感染中不可或缺，缺失会导致细菌负荷持续增加。
   • CD8⁺
     T细胞：通过MHC I类途径和细胞毒性颗粒发挥作用。
   • B细胞：分泌IgG和IgA抗体，介导补体杀伤、调理吞噬等效应。Vi结合疫苗诱导的IgG抗体可提供3-5年保护。

疫苗研发：现状与挑战

现有伤寒疫苗：

• Ty21a减毒活疫苗：口服3-4剂，保护率42%-96%，但对幼儿免疫原性差且无副伤寒A交叉保护。
• Vi多糖疫苗：单剂接种保护率55%-72%，但无法诱导T细胞应答且对Vi阴性菌株无效。
• Vi结合疫苗（Typbar-TCV/TyphiBEV^TM
  ）：以破伤风类毒素（TT）或CRM197为载体，保护率>81%，适用于6月龄以上儿童，但缺乏黏膜免疫。

未来方向：

1. 副伤寒A疫苗：O:2多糖-CRM197结合疫苗在小鼠模型中显示杀菌活性；poxA/aroC基因缺失减毒株可诱导强免疫应答。
2. 双价/多价疫苗：
   • Sii-PTCV（伤寒+副伤寒A结合疫苗）在I期临床试验中表现安全有效。
   • 表达Vi多糖的副伤寒A减毒株可同时针对两种病原体。
   • 在非洲地区，伤寒-非伤寒沙门氏菌（如S. Typhimurium）四价疫苗可能是更优选择。

展望：从机制研究到公共卫生实践

当前疫苗研发需突破三大瓶颈：扩大保护谱（覆盖副伤寒A）、增强婴幼儿免疫原性、应对耐药菌株。未来需结合反向疫苗学、结构生物学等技术鉴定新保护性抗原，同时推动多价疫苗的临床转化，以匹配不同流行区的病原谱特征。