Acoramidis介导的血清转甲状腺素蛋白早期升高独立预测TTR淀粉样心肌病患者的生存改善

本研究针对转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）的治疗难题，通过分析III期临床试验ATTRibute-CM中557例患者数据，首次证实新型TTR稳定剂Acoramidis可快速提升血清TTR（sTTR）水平（28天内均值升高9.1 mg/dL），且早期sTTR增幅（ΔTTR）与全因死亡率降低显著相关（每增加5 mg/dL死亡风险降低31.6%）。该发现为TTR稳定疗法的疗效评估提供了首个生物标志物依据，对临床决策具有重要指导意义。

　　

研究背景与科学问题
转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）是一种由转甲状腺素蛋白（TTR）四聚体解离后错误折叠形成淀粉样沉积的致死性疾病，患者中位生存期仅25-41个月。尽管TTR稳定剂通过维持四聚体结构延缓疾病进展，但缺乏直接反映治疗效果的生物标志物。现有评估依赖非特异性指标如NT-proBNP（N末端B型利钠肽前体）或功能测试，无法精准量化TTR稳定程度。

研究设计与方法
研究团队基于III期ATTRibute-CM试验数据，纳入557例接受Acoramidis或安慰剂治疗的ATTR-CM患者，采用多维度分析策略：

1. 药效动力学评估：通过免疫比浊法（Abbott ARCHITECT系统）定量血清TTR（sTTR）水平变化；
2. 生存分析：采用Kaplan-Meier曲线和Cox比例风险模型分析ΔTTR与生存率关联；
3. 中介效应分析：通过Bootstrap法验证ΔTTR对治疗效果的完全介导作用；
4. 逻辑回归建模：建立ΔTTR与死亡风险的量化关系。

关键研究发现
早期ΔTTR的动力学特征

• Acoramidis组28天内sTTR显著升高9.1 mg/dL（增幅44%），且持续维持30个月；
• 基线sTTR<20 mg/dL的患者生存率显著劣于≥20 mg/dL组（P<0.0001）。

ΔTTR与生存率的定量关联

• 多因素校正后，每增加1 mg/dL ΔTTR死亡风险降低6%（HR 0.94，P<0.001）；
• 逻辑模型显示每5 mg/dL ΔTTR提升对应31.6%的死亡风险降幅。

机制特异性验证

• 中介分析证实ΔTTR完全介导Acoramidis的生存获益（间接效应-0.117，P=0.002）；
• 安慰剂组未观察到ΔTTR与预后的关联，凸显治疗特异性。

临床意义与行业影响
该研究首次建立TTR稳定剂疗效的"剂量-反应"关系：

1. 诊断价值：sTTR动态监测可作为TTR稳定疗法的专属生物标志物，弥补现有评估体系的局限性；
2. 治疗优化：ΔTTR≥5 mg/dL的阈值可为临床调整给药方案提供依据；
3. 药物开发：为同类TTR稳定剂的疗效评估设立新标准，尤其对野生型（ATTRwt）与变异型（ATTRv）患者的差异化反应提供解释（ATTRv患者基线sTTR更低但ΔTTR增幅更大）。

局限性
研究未涵盖TTR合成抑制剂联合治疗场景，且样本主要来自临床试验人群。未来需在真实世界中验证sTTR指导治疗的普适性。

结论
Acoramidis通过近完全（≥90%）稳定TTR四聚体，驱动sTTR快速持续升高，其幅度独立预测ATTR-CM患者的生存改善。这项发表于《Journal of the American College of Cardiology》的研究为精准医疗时代下靶向治疗的生物标志物开发提供了范式转换级证据。