综述：新型降甘油三酯疗法的目标人群

（编辑推荐）本综述系统阐述通过增强脂蛋白脂肪酶（LPL）活性降低甘油三酯（TG）及残余胆固醇的新药研发进展，聚焦载脂蛋白C-III（ApoCIII）、血管生成素样蛋白（ANGPTL3/4/8）抑制剂和成纤维细胞生长因子-21（FGF-21）类似物的作用机制，及其在严重高甘油三酯血症（TG≥500 mg/dL）、动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的应用潜力，为临床实践提供循证依据。

　　

Abstract

脂蛋白脂肪酶（LPL）调控甘油三酯（TG）水解并促进富含TG的脂蛋白残余颗粒的细胞摄取。多种通路可调节LPL活性，这推动了以增强LPL活性为靶点的新药研发，旨在通过降低循环TG和残余胆固醇来减少急性胰腺炎、ASCVD和MASH风险。综述重点探讨ApoCIII抑制剂、ANGPTL3/4/8抑制剂及FGF-21类似物的作用机制与临床证据。

Triglycerides and Triglyceride-Rich Lipoprotein Metabolism

TG通过饮食摄取或肝脏合成，由乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL）运输。正常代谢下，这些颗粒经LPL介导的TG水解后转化为残余颗粒。若代谢失调，残余颗粒累积将导致动脉粥样硬化。

Evidence from classical epidemiology and human genetics

流行病学显示TG>100 mg/dL（1.2 mmol/L）与ASCVD风险显著相关。遗传学研究证实，LPL功能丧失突变导致高TG血症和心血管风险增加，而APOCIII功能缺失突变则降低TG水平和冠状动脉钙化评分。

Drug Development Inspired by Human Genetics

基于遗传学发现，ApoCIII抑制剂（如volanesorsen和olezarsen）通过反义寡核苷酸技术抑制APOCIII表达，显著降低TG水平。ANGPTL3抑制剂（如evinacumab）则通过单克隆抗体阻断其活性，适用于纯合子家族性高胆固醇血症。

ApoCIII inhibitors

ApoCIII抑制LPL活性和肝脏残余颗粒清除。临床试验证实，volanesorsen可降低严重高TG血症患者的急性胰腺炎风险，而olezarsen的III期试验结果值得期待。

Severe Hypertriglyceridemia

TG≥500 mg/dL（5.6 mmol/L）的病因包括2型糖尿病、酗酒及遗传性乳糜微粒血症综合征。ApoCIII抑制剂是该人群的首选治疗，尤其对家族性乳糜微粒血症患者。

Mild-to-Moderate Hypertriglyceridemia

TG 150-500 mg/dL（1.7-5.6 mmol/L）患者常伴有残余胆固醇升高，ANGPTL3抑制剂可降低非HDL-C水平，潜在减少ASCVD风险。

Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis

FGF-21类似物（如pegozafermin）在MASH患者中显示降低肝脂肪变性和纤维化的潜力，与TG代谢异常高度相关。

Future Directions

多项III期试验将验证ApoCIII抑制剂和FGF-21类似物对急性胰腺炎和ASCVD的预防效果，可能填补当前治疗空白。

Conclusions

尽管遗传证据支持TG与ASCVD的因果关系，但现有药物对ASCVD的预防效果仍需验证。ApoCIII和ANGPTL3抑制剂因其强效降TG作用，仍是高风险人群的重要选择。

（注：全文严格基于原文内容归纳，未添加非原文信息。）