新型口服PCSK9抑制剂AZD0780治疗高胆固醇血症的II期随机试验：PURSUIT研究突破性成果

为解决高心血管风险患者难以达标降脂的临床困境，研究人员开展了一项评估口服PCSK9抑制剂AZD0780的II期随机对照试验（PURSUIT）。结果显示，AZD0780联合他汀治疗12周可实现剂量依赖性LDL-C降低（最高达50.7%），安全性良好，为简化降脂方案提供新选择。

　　

心血管疾病长期占据全球死亡原因首位，而高胆固醇血症是其关键可控危险因素。尽管他汀类药物已广泛应用，但临床数据显示约70%-90%的高危患者未能达到指南推荐的LDL-C目标值。这种"治疗鸿沟"背后，既有患者对注射用PCSK9单抗的接受度问题，也有医疗系统对阶梯式治疗模式的路径依赖。如何突破现有降脂疗法的局限性，成为亟待解决的临床难题。

在这一背景下，跨国研究团队在《Journal of the American College of Cardiology》发表了PURSUIT试验成果。这项国际多中心、双盲、安慰剂对照的II期研究，在8个国家55个中心纳入428例接受中高强度他汀治疗的高胆固醇血症患者（基线LDL-C≥70 mg/dL），随机分配至AZD0780（1/3/10/30 mg）或安慰剂组，为期12周。研究采用混合效应重复测量模型分析数据，主要终点为LDL-C百分比变化。

主要技术方法
研究采用随机分层设计确保基线平衡，通过中心实验室统一检测血脂参数（包括直接LDL-C），使用假设估计量处理中断事件。药代动力学分析采用稳态血浆浓度监测，安全性评估涵盖不良事件(AE)、实验室检查和生命体征。

研究结果
患者特征
纳入患者平均年龄62.4岁，52.1%为男性，59.6%使用高强度他汀。各组基线特征均衡，平均LDL-C为100.7 mg/dL。

疗效分析
AZD0780呈现显著剂量效应：30 mg组较安慰剂降低LDL-C达50.7%（95%CI:-59.0%至-42.4%），10 mg组降45.2%，且2周即达稳态。84.2%的30 mg组患者达到ACC/AHA指南目标（LDL-C<70 mg/dL）。非HDL-C和ApoB同步降低，但对HDL-C和甘油三酯影响微小。

安全性
总AE发生率与安慰剂相当（38.2% vs 32.6%），仅1例出现肝酶升高>5×ULN。无死亡或药物相关严重AE，3.5%的AE被认为可能药物相关。

结论与意义
该研究首次证实口服小分子PCSK9抑制剂AZD0780可在他汀基础上实现强力降脂，其通过独特结合PCSK9 C端结构域抑制LDLR降解的机制，克服了现有抗体类药物需注射的局限性。50%的LDL-C降幅与注射型PCSK9抑制剂相当，且不受他汀强度影响。

这项研究为血脂管理带来三重突破：1）提供首个口服PCSK9抑制方案，提升患者依从性；2）验证新型作用靶点的可行性；3）为固定复方制剂开发奠定基础。未来需在更大人群中验证长期安全性，并探索其对动脉粥样硬化事件的影响。该成果或将重塑降脂治疗格局，推动从"阶梯治疗"向"早期强化"模式转变。