染色体21变异与重症哮喘急性发作的关联：一项巴西人群的全基因组关联研究

哮喘急性发作是影响各严重程度患者的症状恶化事件，但其遗传机制在混合人群中尚不明确。巴西PROAR研究团队通过GWAS（全基因组关联分析）在727例患者中发现染色体21上CXADR附近5个变异（OR=2.5，p=3.47×10-8 ）与重症发作显著相关，并揭示H3K4me1组蛋白修饰的潜在表观遗传机制，为哮喘精准防治提供新靶点。

　　

哮喘作为一种异质性疾病，其急性发作可能导致住院甚至死亡，但遗传因素在混合人群中的研究仍存在空白。尤其在南美洲等代表性不足的地区，环境与基因的交互作用可能产生独特的影响模式。既往研究多聚焦于欧洲或东亚人群，而巴西作为高度混血人群的代表，其遗传背景可能隐藏着未被发现的哮喘易感位点。

为解决这一问题，来自巴西PROAR（哮喘研究项目）的研究团队开展了一项开创性工作。他们对727名巴西哮喘患者（平均年龄43岁，男性占20%）进行了全基因组关联分析（GWAS），检测了1200万个遗传变异。研究将重症急性发作定义为过去一年内需系统性使用糖皮质激素≥3天、急诊就诊或住院的事件，并在分析中校正了年龄、性别、哮喘严重程度和基因型主成分等混杂因素。为验证结果，团队还在欧洲的UBIOPRED、美国的GALA II和SAGE队列中进行了重复实验。此外，通过PhenoScanner v2数据库对表观遗传效应进行了生物信息学预测。

主要技术方法
研究采用GWAS技术分析PROAR队列的727例样本，检测1200万SNP（单核苷酸多态性），定义重症发作标准为激素使用≥3天/急诊/住院。使用多变量逻辑回归调整混杂因素，并在UBIOPRED等国际队列中验证。通过PhenoScanner v2分析组蛋白修饰等表观遗传特征。

结果
Background
强调哮喘急性发作的临床异质性和遗传研究缺口，特别是混合人群中的探索价值。

Objective
明确研究目标为发现巴西混合人群中与重症发作相关的遗传变异及其表观调控机制。

Methods
详细描述GWAS设计、表型定义和统计分析流程，突出跨队列验证策略。

Results

1. 染色体21上CXADR与LOC105372741基因间的5个连锁变异（如rs35834033）达到基因组显著性（p=3.47×10^-8
   ），虽未在验证队列中重复，但显示一致趋势。
2. 其中4个变异与哮喘相关的H3K4me1（激活型组蛋白标记）修饰区域重叠。
3. FOXP1基因的rs17697822变异显示保护效应（OR=0.44，p=4.03×10^-6
   ）。

Conclusions
首次在混合人群中定位CXADR为哮喘急性发作的潜在新靶点，其机制可能涉及病毒性呼吸道感染（CXADR是柯萨奇病毒受体）。虽需进一步验证，但为理解表观遗传调控（如H3K4me1）在哮喘中的作用提供了新视角。

这项发表于《Journal of Allergy and Clinical Immunology: Global》的研究，不仅填补了拉丁美洲人群哮喘遗传学研究的空白，更通过整合多组学数据，为开发针对特定人群的生物标志物和靶向治疗策略奠定了基础。CXADR的发现尤其值得关注，因其可能连接了遗传易感性与环境触发因素（如病毒感染）的双重作用机制。