肥大细胞通过释放预存CSF1调控巨噬细胞生物学功能的机制研究

【编辑推荐】本研究通过定量质谱蛋白质组学等技术，首次发现CSF1是肥大细胞颗粒中进化保守的预存介质，揭示其通过诱导巨噬细胞分化和独特极化模式影响系统性免疫调控，并在黑色素瘤模型中证实肥大细胞源性CSF1的抑癌作用，为免疫治疗提供新靶点。

　　

在人体免疫系统的精密网络中，肥大细胞（mast cells）如同潜伏在组织中的"哨兵"，以其充满预存介质的颗粒闻名。这些组织驻留的免疫细胞分布于全身结缔组织，能在激活瞬间释放包括蛋白聚糖、细胞因子和蛋白酶在内的多种介质。然而，这些介质的完整谱系及其对免疫微环境的全局影响，长期以来存在认知空白。尤其值得注意的是，巨噬细胞（macrophages）作为免疫调控的核心执行者，其与肥大细胞的交互机制尚不明确。

针对这一科学问题，研究人员开展了一项系统性研究。通过定量质谱蛋白质组学（quantitative mass spectrometry-based proteomics）分析抗原激活的小鼠原代肥大细胞分泌组，结合体外（in vitro）、离体（ex vivo）实验及肥大细胞特异性遗传小鼠模型，研究团队取得突破性发现。

关键实验技术
研究采用原代肥大细胞培养体系，通过定量质谱技术全面解析分泌组；建立肥大细胞特异性CSF1基因敲除小鼠模型；运用正位移植黑色素瘤模型评估CSF1的病理学功能；结合人肥大细胞实验验证进化保守性。

Results

Background
肥大细胞的颗粒储存特性使其成为独特的免疫效应细胞，但其介质库的完整组成仍待探索。

Objective
系统鉴定肥大细胞释放的蛋白质介质并阐明其功能，特别是对巨噬细胞生物学的影响。

Methods
通过高分辨率质谱技术绘制肥大细胞分泌组图谱，结合基因编辑小鼠和跨物种验证实验。

Results

1. 首次鉴定CSF1（colony-stimulating factor 1）为所有结缔组织型肥大细胞颗粒中的预存介质
2. 肥大细胞分泌组通过CSF1依赖性机制诱导巨噬细胞分化，并调控独特的极化状态
3. 肥大细胞源性CSF1具有系统性功能：基因敲除小鼠显示血清CSF1水平降低和循环单核细胞减少
4. 黑色素瘤模型证实肥大细胞CSF1缺失促进肿瘤细胞扩增
5. 人肥大细胞同样具有CSF1预存和释放的进化保守特性

Conclusion
该研究确立CSF1是肥大细胞颗粒的组成性成分，其释放通过双重机制调控巨噬细胞：完全依赖CSF1的分化过程，以及受多因素调节的极化状态。这一发现拓展了对肥大细胞-巨噬细胞轴的认识，为肿瘤免疫治疗提供新思路——靶向肥大细胞CSF1可能成为调节巨噬细胞抗肿瘤活性的策略。研究结果发表于《Journal of Allergy and Clinical Immunology》，其跨物种验证强化了临床转化潜力。

讨论部分强调，肥大细胞作为CSF1的系统性来源，可能通过调控单核-巨噬细胞谱系影响多种病理过程。在肿瘤微环境中，肥大细胞通过CSF1维持的巨噬群体可能具有抑制肿瘤进展的功能。该研究为理解免疫细胞互作网络提供了新的分子基础，并为开发针对CSF1/CSF1R（集落刺激因子1受体）通路的精准干预策略奠定理论基础。