TNF-α与OX40L双重靶向：化脓性汗腺炎治疗新策略的突破性研究

推荐：研究人员针对慢性炎症性疾病中单一细胞因子抑制疗效有限的问题，开展TNF-α/OX40L双重靶向研究，开发了五价双特异性纳米抗体SAR442970。该药物在食蟹猴TDAR-DTH模型和异种移植物抗宿主病模型中显著抑制免疫反应，并通过转录组分析证实其对化脓性汗腺炎（HS）病变的调控潜力，为临床难治性HS提供创新治疗方案。

　　

慢性炎症性疾病（CIC）如化脓性汗腺炎（HS）、银屑病和类风湿关节炎等，长期困扰全球约20%的人口。尽管靶向特定细胞因子的生物制剂已显著改善治疗，但多数患者仅能达到症状部分缓解。以HS为例，现有抗TNF-α疗法仅对50%-60%患者有效，凸显多通路协同干预的必要性。在此背景下，Sanofi的研究团队创新性地提出同时阻断促炎因子TNF-α和T细胞共刺激分子OX40L的策略，试图破解单一靶点治疗的局限性。

研究团队采用多物种模型验证这一理念：首先通过食蟹猴T细胞依赖性抗体反应-延迟型超敏反应（cmTDAR-DTH）模型，发现联合使用抗TNF-α（阿达木单抗）和抗OX40L（oxelumab）单抗比单药更显著抑制抗KLH IgM/IgG产生及皮肤炎症细胞浸润。基于此，他们设计出五价双特异性纳米抗体SAR442970——包含2个TNF-α结合域、2个OX40L结合域和1个血清白蛋白结合域（延长半衰期）。该分子在表面等离子共振实验中证实可同时结合三种靶标，对人和食蟹猴TNF-α/OX40L的半数抑制浓度（IC₅₀
）达皮摩尔级。

关键技术包括：1）建立新型cmTDAR-DTH食蟹猴模型评估免疫反应；2）基于骆驼科动物重链抗体的纳米抗体设计平台；3）异种移植物抗宿主病（xGvHD）小鼠模型验证疗效；4）RNA测序（RNA-Seq）分析HS患者与动物模型的转录组关联；5）单细胞RNA测序解析HS病灶中OX40⁺
细胞特征。

结果部分
1. 食蟹猴模型中双重靶向的协同效应
在KLH免疫的食蟹猴中，SAR442970使抗KLH IgG面积 under曲线降低更显著（P<0.01），且完全抑制IFN-γ⁺
T细胞生成。皮肤活检显示其能清除CD3⁺
/CD20⁺
等炎症细胞，效果优于单药组合。

2. SAR442970的分子特性
该纳米抗体对人TNF-α/OX40L的解离常数（KD）分别为3.7pM/63.4pM，对膜结合OX40L的EC₅₀
为16.1pM。在报告基因实验中，抑制TNF-α诱导的NF-κB活化（IC₅₀
=25.9pM）及OX40L介导的IL-2分泌（IC₅₀
=3.02nM）。

3. xGvHD模型的生存获益
SAR442970治疗使NOG小鼠中位生存期延长至86天（对照组29.5天），血清IFN-γ水平显著降低（P<0.0001），2/14小鼠长期存活。

4. 转录组揭示HS治疗潜力
RNA-Seq显示SAR442970调控的1035个基因中，75%与HS病变基因重叠，尤其抑制T_H
1/T_H
17通路关键分子（如IFN-γ、TNF）。免疫组化证实HS病灶中OX40⁺
细胞增加3倍，单细胞测序显示其高表达CCR7/IL2RG等迁移相关基因。

结论与意义
该研究首次揭示OX40-OX40L轴是HS的关键致病机制，其双靶点抑制剂SAR442970通过同步阻断固有免疫（TNF-α）和适应性免疫（OX40L），在临床前模型中展现出超越现有疗法的效力。特别值得注意的是，该药物对HS特征性T_H
9通路的抑制作用为首次报道，为理解HS免疫异质性提供新视角。目前该药物已进入治疗中重度HS的II期临床试验（NCT05849922），有望为对现有生物制剂应答不佳的患者提供新选择。

研究同时创新性地建立cmTDAR-DTH模型作为HS研究的转化工具，其与人类HS病变的高度转录组相似性（尤其涉及IFN-γ/TNF上游调控）为未来靶向药物开发提供重要平台。从更广视角看，这种"双通路阻断"策略或可拓展至其他难治性慢性炎症疾病，如特应性皮炎和炎症性肠病。