2型细胞因子通过多效性调控感觉神经架构与神经免疫互作介导瘙痒的机制研究

本研究针对慢性瘙痒治疗中抗2型细胞因子疗法的机制盲区，通过多组学分析揭示了IL-4/IL-13–IL-4Rα轴在感觉神经生长、免疫微环境调控及瘙痒行为中的核心作用。研究人员采用背根神经节(DRG)神经元培养、小鼠模型及人类AD数据集分析，发现IL-4/IL-13促神经突生长效应强于IL-31，并能协同增强瘙痒反应，为靶向治疗特应性皮炎等炎症性皮肤病提供了新靶点。

　　

慢性瘙痒是特应性皮炎(AD)等炎症性皮肤病最困扰患者的症状之一，尽管抗2型细胞因子疗法如dupilumab（靶向IL-4Rα的单抗）已显示出临床疗效，但其如何修复紊乱的神经架构并缓解瘙痒仍存在机制空白。传统观点认为IL-31是介导瘙痒的关键因子，但越来越多的证据表明IL-4和IL-13可能通过更复杂的神经免疫网络参与这一过程。这种认知局限阻碍了更精准治疗策略的开发。

为破解这一难题，研究人员开展了一项系统性研究。通过整合人类和小鼠背根神经节(DRG)神经元培养、体内外功能实验及多组学分析，首次揭示了IL-4/IL-13–IL-4Rα轴在感觉神经重塑和瘙痒调控中的多效性机制。该成果发表于《Journal of Allergy and Clinical Immunology》。

研究采用三大关键技术：1) 人类和小鼠DRG神经元离体培养模型评估细胞因子对神经突生长的作用；2) 小鼠耳廓皮内注射模型结合转录组/蛋白质组分析神经免疫互作；3) 人类AD数据集(GSE130588和BioMap)与DRG转录谱的关联分析。

背景
慢性瘙痒患者常伴随表皮神经纤维增生和免疫细胞浸润，但2型细胞因子如何协调这些变化尚不明确。现有疗法虽能缓解症状，但对神经架构的修复机制缺乏深入理解。

目的
阐明IL-4、IL-13和IL-31在2型炎症皮肤病瘙痒中的差异化作用机制，特别是其对感觉神经元直接调控的功能。

方法
通过对比三种细胞因子对DRG神经元生长的作用，结合小鼠行为学、组织学和多组学分析，并验证IL-4Rα阻断的干预效果。人类AD严重度与DRG基因表达的相关性分析进一步佐证临床意义。

结果

1. 神经生长调控：IL-4和IL-13促进小鼠和人类DRG神经元突生长的效力达到或超过IL-31。
2. 组织重塑特征：皮内注射IL-4/IL-13可同时诱导表皮神经增生、角质形成细胞增殖和免疫细胞募集，而IL-31仅影响神经支配。
3. 多组学证据：IL-4和IL-13调控的基因网络涉及屏障功能、神经可塑性和免疫激活，其作用广度显著大于IL-31。
4. 功能验证：DRG-嗜酸性粒细胞共培养中，IL-4Rα阻断抑制神经突延伸；行为实验显示IL-13与IL-31均可直接诱发瘙痒，且IL-4能协同增强IL-13的致痒效应。
5. 临床关联：人类DRG中IL-4/IL-13上调的瘙痒相关基因集与AD严重度呈正相关，且可被dupilumab治疗逆转。

结论与意义
该研究确立了IL-4/IL-13–IL-4Rα轴作为调控"神经-免疫-表皮"三重对话的核心枢纽：不仅通过促进感觉神经异常生长直接参与瘙痒传导，还通过塑造促炎微环境间接放大瘙痒信号。这一发现突破了既往对IL-31单一路径的认知局限，为开发针对不同瘙痒亚型的分层治疗策略提供了理论依据。特别是IL-4对IL-13致痒效应的协同作用提示，联合阻断可能比单一靶向治疗更具前景。研究揭示的DRG特异性基因标记物，为AD的严重度评估和疗效预测提供了潜在生物标志物。

从转化医学角度看，这些发现解释了为何IL-4Rα靶向药物在AD治疗中表现出广谱疗效——其同时作用于神经重塑和炎症控制的双重机制。未来研究可进一步探索不同2型细胞因子组合的时空特异性作用，为神经免疫互作领域开辟新的研究方向。