IKBKB功能获得性突变导致临床异质性并进展为联合免疫缺陷的机制研究

本研究聚焦NF-κB信号通路关键激酶IKK2（由IKBKB编码）的功能获得性突变，通过多组学方法揭示了p.V203I和p.M65T突变如何引发进行性淋巴细胞减少和免疫缺陷。研究人员采用全外显子测序、NF-κB报告基因检测及磷酸化流式技术，首次证实这些突变导致B/T细胞活化障碍和浆母细胞分化缺陷，为成年期发病的联合免疫缺陷提供了新的分子诊断标志。该成果发表于《Journal of Allergy and Clinical Immunology》，拓展了原发性免疫缺陷疾病的认知边界。

　　

在免疫系统的精密调控网络中，核因子κB（NF-κB）信号通路如同交响乐指挥，协调着免疫应答、细胞存活和增殖的关键节拍。当这条通路的调控失衡时，人体便会奏响疾病的变奏曲——从自身炎症到免疫缺陷，临床表现千差万别。近年来，科学家们逐渐认识到，编码NF-κB通路关键激酶IKK2的IKBKB基因突变，可能是某些特殊类型免疫缺陷的幕后黑手。然而，这些突变如何导致患者从幼年期的相对正常免疫状态，逐步滑向成年期的严重联合免疫缺陷（CID），始终是未解之谜。

为揭开这一谜题，来自多国研究团队的合作者们在《Journal of Allergy and Clinical Immunology》发表了突破性发现。他们通过对4个无亲缘关系家族的16例患者进行系统性研究，首次描绘出IKBKB功能获得性突变导致进行性免疫衰竭的完整病理图谱。这些患者携带的p.V203I和p.M65T错义突变，犹如给IKK2激酶装上了失控的油门，导致NF-κB信号持续过度激活。

研究团队运用全外显子测序锁定致病突变后，通过NF-κB报告基因实验证实突变体显著增强通路活性。磷酸化流式细胞术（phosphoflow）捕捉到突变患者淋巴细胞中异常的信号分子磷酸化模式。令人惊讶的是，虽然年轻患者淋巴细胞数量尚属正常，但免疫表型分析显示其B细胞和T细胞的激活标志物（如CD70、CD25和CD40L）表达严重受损，浆母细胞分化能力也明显下降。这些缺陷随着患者年龄增长不断加剧，最终导致大多数成年患者出现严重的B细胞和T细胞减少。

【背景】
NF-κB通路的精细调控对维持免疫稳态至关重要。IKK2作为该通路的核心激酶，其编码基因IKBKB的突变已被报道与多种免疫异常相关。但既往研究多关注功能缺失性突变，对功能获得性突变的认识仍存在巨大空白。

【方法】
研究者采用全外显子测序筛查患者群体，通过体外NF-κB荧光素酶报告系统评估突变体功能。运用多色流式细胞术全面分析淋巴细胞亚群，结合特异性刺激下的增殖实验和信号转导检测，系统评估免疫细胞功能状态。

【结果】

1. 基因分析发现两个致病性IKBKB变异（p.V203I为已知，p.M65T为新发现），均位于激酶结构域
2. 突变导致NF-κB基础活性升高2-3倍，但淋巴细胞增殖能力保留
3. 患者B/T细胞早期活化标志物（CD25/CD70）表达减少50%-70%
4. 浆母细胞分化效率降低至健康对照的30%以下
5. 成年患者出现进行性淋巴细胞减少（CD4⁺
   T细胞中位数200/μL）

【结论】
这项研究确立了IKBKB功能获得性突变作为进行性联合免疫缺陷的新病因。其独特的"时间依赖性"表型——从儿童期相对正常到成年期严重免疫衰竭，为临床监测和早期干预提供了关键窗口期。更深远的意义在于，该发现丰富了NF-κB相关疾病的致病谱系，提示激酶活性精细调控对维持终生免疫稳态的决定性作用。这些见解不仅为这类特殊免疫缺陷的分子诊断奠定基础，也为开发靶向IKK2的精准治疗策略指明了方向。