肠道菌群介导结肠环氧二十碳三烯酸代谢的机制及其对宿主健康的影响

本研究首次揭示肠道菌群通过直接催化脂肪酸环氧化物（如EETs）转化为二醇（如DHETs）调控结肠CYP(细胞色素P450)来源的类二十烷酸代谢，解决了菌群如何影响宿主脂质介质平衡的关键问题。采用LC-MS/MS技术对比无菌小鼠与常规小鼠模型，发现菌群通过类似环氧水解酶(EH)的活性改变结肠炎症微环境，为菌群-宿主代谢互作提供了新靶点。

　　

在人体复杂的代谢网络中，环氧二十碳三烯酸(EETs)等脂肪酸环氧化物作为细胞色素P450(CYP)代谢通路的关键产物，具有抗炎、血管舒张等保护作用，但其易被环氧水解酶(EH)转化为活性较低的二醇代谢物(DHETs)。尽管宿主代谢酶的作用已被广泛研究，肠道菌群——这个占据人体细胞总数90%的"隐形器官"是否参与调控此类代谢，仍是未解之谜。

美国国立环境健康科学研究所、加州大学戴维斯分校等机构的研究团队在《Journal of Biological Chemistry》发表的研究，通过对比无菌(GF)小鼠与常规(SPF)小鼠的结肠代谢谱，结合抗生素处理模型和体外菌群培养实验，首次证实肠道菌群具有类似EH的活性，能直接将EETs转化为DHETs，从而改变结肠局部脂质介质平衡。这一发现为理解菌群影响宿主健康的分子机制开辟了新视角。

研究采用三大关键技术：1) LC-MS/MS脂质组学分析比较GF与SPF小鼠结肠EETs/DHETs水平；2) qRT-PCR检测CYP2C/2J和Ephx2(编码sEH)基因表达；3) 体外厌氧培养小鼠粪便菌群并验证其EH样活性。

研究结果
肠道菌群调控结肠CYP类二十烷酸水平
通过LC-MS/MS分析发现，SPF小鼠结肠中8,9-、11,12-、14,15-EETs等环氧化物水平显著低于GF小鼠，而DHETs/EETs比值升高1-2倍，提示菌群促进环氧化物水解。抗生素处理小鼠的实验重复验证了这一现象。

宿主代谢酶表达未受菌群影响
qRT-PCR显示GF与SPF小鼠结肠中Cyp2c38/39/50、Cyp2j5/6/8等CYP基因及Ephx2(sEH)表达无差异，排除菌群通过调控宿主酶表达间接影响代谢的可能性。

菌群直接催化环氧化物转化
体外实验证实，小鼠粪便菌群能将8,9-、11,12-、14,15-EETs及同位素标记的14,15-EET-d₁₁
转化为相应DHETs，且呈时间依赖性。厌氧培养的菌群仍保持此活性，证明这是微生物固有功能而非环境污染物干扰。

潜在生物学意义
与GF小鼠相比，SPF小鼠结肠中紧密连接蛋白Tff3表达显著降低，炎症因子Ccl2表达升高，这与已知DHETs促炎特性相符，暗示菌群介导的EETs代谢可能影响肠道屏障功能。

讨论与意义
该研究突破性地将肠道菌群纳入CYP类二十烷酸代谢调控网络，提出"宿主产生环氧化物-菌群催化转化"的双向互作模型。鉴于EETs/DHETs在结肠炎、结直肠癌等疾病中的关键作用，这一发现为解释菌群相关疾病机制提供了新思路。研究特别指出，目前已知的细菌EH（如来自Enterococcus faecalis的NP_814872）对12,13-EpOME的转化能力，尚不能完全解释对EETs的广泛代谢活性，提示存在更复杂的菌群酶系统有待发掘。

这项研究不仅填补了"菌群-脂质代谢"研究空白，更为开发靶向菌群EH的精准干预策略奠定基础。未来通过鉴定特异性代谢EETs的菌株及其酶学机制，可能为代谢性疾病、肠道炎症等提供新型微生态治疗靶点。