抑制磺基转移酶SULT2B1通过调控能量消耗和肠道脂质吸收预防肥胖及胰岛素抵抗

为解决肥胖及其相关代谢综合征的防治难题，研究人员聚焦胆固醇磺基转移酶SULT2B1，通过高脂饮食诱导肥胖模型和遗传性肥胖ob/ob小鼠实验，发现SULT2B1基因敲除可显著抑制肥胖、胰岛素抵抗、肝脏脂肪变性和脂肪组织炎症。机制研究表明，SULT2B1缺失通过促进棕色脂肪组织产热（增加能量消耗）和抑制肠道脂质吸收（降低系统性脂肪酸水平）发挥代谢保护作用。该研究为靶向SULT2B1治疗代谢性疾病提供了新策略。

　　

肥胖已成为全球性健康危机，与2型糖尿病(T2DM)、代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)等密切相关。尽管已有研究揭示了脂肪生成、胰岛素信号等调控机制，但针对能量代谢和脂质吸收的靶点仍待探索。胆固醇磺基转移酶SULT2B1因其在胆固醇硫酸化中的作用被广泛认知，但其在肥胖中的调控机制尚不明确。

美国匹兹堡大学的研究团队在《Journal of Biological Chemistry》发表的研究中，通过高脂饮食(HFD)诱导肥胖模型和遗传性肥胖ob/ob小鼠，结合SULT2B1基因敲除(Sult2b1KO)技术，系统揭示了SULT2B1缺失对代谢的调控作用。研究发现，SULT2B1敲除小鼠表现出显著的体重减轻、脂肪量减少和胰岛素敏感性提升。机制上，SULT2B1缺失通过促进棕色脂肪组织产热（增加Ucp1表达）和抑制肠道脂质吸收（下调Ces1d/Ces1g等脂蛋白组装基因）双重途径改善代谢。

研究采用的主要技术包括：1) 高脂饮食诱导肥胖模型和ob/ob遗传模型；2) 全身性SULT2B1基因敲除小鼠构建；3) 代谢笼能量消耗监测和冷暴露实验；4) 肠道脂质吸收的荧光标记(BODIPY)和放射性同位素(³
H-三油酸甘油酯)示踪；5) 血清代谢组学和肝脏RNA测序分析。

Sult2b1 Ablation Protects Mice from Developing Obesity
通过12周HFD喂养，Sult2b1KO小鼠体重增长显著低于野生型(WT)，脂肪量减少23%，血清甘油三酯和胆固醇水平降低。ob/ob背景下的Sult2b1双敲除(obsk)小鼠同样表现出肥胖表型缓解。

Sult2b1 Null Mice are Protected from Insulin Resistance
胰岛素耐受试验(ITT)和葡萄糖耐受试验(GTT)显示，Sult2b1KO小鼠胰岛素敏感性提高。Western blot证实脂肪组织(而非肝脏或肌肉)中胰岛素诱导的Akt磷酸化增强，提示组织特异性改善。

Sult2b1 Ablation Protects Mice from Hepatic Steatosis
肝脏组织学显示Sult2b1KO小鼠脂滴减少，油红O染色强度降低42%。RNA-seq分析发现脂质合成基因(Scd1、Acc2)和脂肪酸转运蛋白Cd36表达下调。

The metabolic benefits occur independently of hepatic Sult2b1
肝脏特异性回补SULT2B1的腺病毒实验表明，肝脏并非代谢获益的主要作用部位，提示肠等肝外组织起关键作用。

Sult2b1 Deficiency Attenuates Adipose Inflammation
脂肪组织RNA-seq显示炎症通路基因(如Tnfα、Il6)下调，免疫组化证实F4/80⁺
巨噬细胞浸润减少， crown-like structures减少61%。

Improved Energy Expenditure and Thermogenesis
代谢笼监测显示Sult2b1KO小鼠能量消耗增加15%，冷暴露实验体温维持能力增强。BAT中Ucp1蛋白表达升高2.1倍，线粒体活性相关通路富集。

Inhibition of Intestinal Lipid Uptake
血清代谢组发现脂肪酸代谢物降低34%，BODIPY标记实验显示肠道脂质吸收减少。RNA-seq揭示脂蛋白组装基因(Ces1d、Abca1)下调，可能通过抑制乳糜微粒分泌发挥作用。

该研究首次揭示SULT2B1通过"肠-代谢轴"调控肥胖的新机制：一方面通过增强BAT产热增加能量消耗，另一方面通过抑制肠道脂质吸收降低系统性脂肪酸水平。值得注意的是，肝脏SULT2B1过表达虽也能改善代谢，但全身敲除表现出更全面的保护作用，提示组织特异性靶向策略的重要性。研究为开发SULT2B1抑制剂治疗肥胖提供了理论依据，特别是针对肠道SULT2B1的特异性抑制可能成为避免肝脏副作用的新方向。未来研究需进一步明确SULT2B1在不同组织的精确调控网络，以及其硫酸化产物（如胆固醇硫酸盐）在代谢中的信号传导作用。