综述：响应性纳米药物载体在骨肿瘤化疗中的应用

这篇综述系统探讨了响应性纳米药物载体（如脂质体、胶束、纳米凝胶）在骨肿瘤治疗中的突破性应用。通过响应肿瘤微环境（TME）的pH、氧化还原（GSH）、酶（MMP-2）或外部刺激（光/磁/超声），实现靶向递送和控释药物（如DOX、PTX），显著提升疗效并降低毒副作用。文章还展望了多响应载体和联合治疗策略的未来发展。

　　

响应性纳米药物载体在骨肿瘤化疗中的应用

摘要

骨肿瘤（尤其是恶性肿瘤）具有高致死率和致残率，传统治疗存在局限性。响应性纳米药物载体通过精准响应肿瘤微环境（TME）或外部刺激，实现药物的靶向递送和控释，提升疗效并减少毒副作用。这类载体包括脂质体、胶束和纳米凝胶等，可响应pH、氧化还原、酶、缺氧等内部刺激，以及光、磁场、超声等外部刺激。通过优化载体设计，显著改善药物靶向性、生物利用度和治疗效果，为骨肿瘤综合治疗提供新思路。

1. 引言

恶性骨肿瘤分为原发性和转移性两类。当前临床治疗手段（如手术、化疗、放疗）存在肿瘤切除不完全、骨髓微环境保护癌细胞等问题。传统纳米递送系统载药量低、稳定性差，而响应性载体通过共价整合活性药物分子，实现可控自组装。例如，pH响应型载体利用TME的酸性（pH 6.5–6.9）触发药物释放，而氧化还原响应型载体则依赖肿瘤细胞内高浓度谷胱甘肽（GSH，5–10 mmol/L）分解二硫键。

2. 肿瘤微环境内部刺激

2.1 pH响应

TME的酸性源于肿瘤细胞糖酵解产生的乳酸。pH敏感脂质体（pHSLip）由磷脂酰乙醇胺（PE）衍生物和酸性基团（如CHEMS）组成，酸性条件下质子化导致膜不稳定释放药物。双膦酸盐（如阿仑膦酸钠）通过靶向骨组织羟基磷灰石增强载体定位。实验显示，pH敏感脂质体SpHL-AL-DOX在骨转移乳腺癌模型中使肿瘤体积减少70%，显著优于游离DOX（35%）。

2.2 氧化还原响应

肿瘤细胞内GSH浓度是正常细胞的1000倍。秦等设计的化合物PLC通过消耗NADPH降低GSH水平，并释放肉桂醛（CA）产生活性氧（ROS），使HepG2细胞存活率降至40%。另一研究采用H₂
O₂
响应的十二烷基硼酸-葡聚糖（DA-B-DEX）胶束，在骨肉瘤模型中肿瘤体积减少50%。

2.3 酶响应

基质金属蛋白酶（MMP-2）在骨肿瘤中高表达。胶原包裹的顺铂载药介孔二氧化硅（Cis-col-MSN）在MMP-2存在时释放63%药物，诱导85.2%的晚期凋亡。

2.4 缺氧响应

缺氧TME中，偶氮还原酶可分解偶氮键。骨靶向聚合物胶束ALN-HR-PMs/DOX通过偶氮苯（AZO）连接器在缺氧条件下释放药物，使骨转移前列腺癌小鼠生存期延长至31天。

3. 外部刺激

3.1 光热响应

上转换纳米颗粒（UCNPs）将近红外光（NIR）转化为紫外/可见光触发药物释放。如UCNPs@mSiO₂
-DOX/Ce6系统在NIR照射下释放97% DOX，联合光动力疗法使细胞存活率降至41%。聚多巴胺（PDA）纳米粒PDA-ALN在43°C下释放SN38，显著抑制骨肿瘤生长。

3.2 磁热响应

超顺磁性氧化铁（SPIONs）在交变磁场中产热释放药物。SPION@OA-F127/F68-Cur在41°C释放57 μM姜黄素，协同热疗诱导骨肉瘤细胞凋亡。

3.3 超声响应

超声通过空化效应破坏载体结构。载DOX微泡联合超声使骨肉瘤体积减少3.7倍，并增强肿瘤微灌注成像。

4. 结论

响应性纳米载体通过多刺激协同克服了传统化疗的局限性。未来需优化多响应载体设计，解决临床转化和个体化治疗挑战，为骨肿瘤患者提供更安全有效的方案。