CTDSPL2磷酸酶通过调控ErbB/mTOR通路促进骨肉瘤恶性进展及瑞戈非尼耐药机制研究

为解决骨肉瘤（Osteosarcoma）患者对多激酶抑制剂瑞戈非尼（Regorafenib）耐药及转移复发难题，浙江大学医学院附属儿童医院团队通过多组学联合分析，发现CTDSPL2基因通过抑制细胞凋亡、促进增殖侵袭，驱动骨肉瘤恶性进展及耐药。该研究首次揭示CTDSPL2-ErbB/mTOR轴可作为骨肉瘤治疗新靶点，为改善患者预后提供理论依据。

　　

骨肉瘤是儿童青少年最常见的恶性骨肿瘤，尽管手术联合化疗使部分患者获益，但转移复发患者5年生存率仍停滞在20%左右。多激酶抑制剂瑞戈非尼虽被推荐用于晚期骨肉瘤辅助治疗，但其疗效有限且耐药机制不明。这一临床困境背后，是否存在关键分子驱动肿瘤恶性行为并介导耐药？浙江大学医学院附属儿童医院的研究团队通过创新性多组学策略，揭开了磷酸酶CTDSPL2调控骨肉瘤恶性进展的分子黑箱，相关成果发表于《Journal of Bone Oncology》。

研究团队采用转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学技术，对瑞戈非尼处理的MG-63和HOS-MNNG细胞系进行系统分析。通过差异基因筛选结合功能验证，锁定CTDSPL2为核心靶点；利用shRNA敲降、CCK-8/MTT增殖实验、Transwell侵袭实验、Annexin V/PI凋亡检测等技术，在细胞和临床标本层面验证其功能；结合TARGET-OS数据库进行通路富集分析。

研究结果显示：在瑞戈非尼处理的骨肉瘤细胞中，CTDSPL2表达显著上调。功能实验证实，敲降CTDSPL2可使HOS-MNNG和U2-OS细胞增殖率降低1.5倍以上，侵袭迁移能力下降，同时凋亡率增加2-3倍。临床样本免疫组化显示，CTDSPL2在肿瘤组织中的阳性细胞数较癌旁组织显著增高。机制上，CTDSPL2通过激活ErbB和mTOR信号通路，促进肿瘤细胞存活——mTOR下游的S6K1和4EBP1等效应分子被证实与骨肉瘤不良预后相关。

这项研究首次阐明CTDSPL2作为磷酸酶家族成员，通过双重调控肿瘤恶性表型和药物敏感性影响骨肉瘤进展。其重要意义在于：① 发现CTDSPL2是介导瑞戈非尼耐药的新机制，为逆转耐药提供靶点；② 揭示ErbB/mTOR通路在CTDSPL2促瘤中的作用，拓展了对骨肉瘤信号网络的认识；③ 临床标本验证强化了CTDSPL2的转化医学价值。研究者建议，针对CTDSPL2的小分子抑制剂或与现有靶向药物联用，可能成为改善骨肉瘤疗效的新策略。该研究不仅为骨肉瘤精准治疗提供理论依据，其多组学筛选结合功能验证的研究范式，也为其他实体瘤耐药机制研究提供了方法学参考。