综述：解码尤文肉瘤发病机制中的免疫景观：肿瘤浸润免疫细胞与免疫微环境的作用

这篇综述系统解析了尤文肉瘤（EwS）免疫微环境（TME）的关键特征，聚焦肿瘤浸润免疫细胞（如Tregs、CD8+ T细胞、NK细胞）和免疫抑制分子（PD-1/PD-L1、HLA-G、TGF-β）的相互作用机制，揭示了其通过趋化因子（CXCL12/CXCR4轴）和细胞因子网络促进免疫逃逸的路径，为开发靶向TME的创新疗法（如CAR-T、免疫检查点抑制剂联合策略）提供了理论依据。

　　

解码尤文肉瘤发病机制中的免疫景观

摘要

尤文肉瘤（EwS）作为第二常见的儿童骨恶性肿瘤，以侵袭性强和预后差为特征。其肿瘤微环境（TME）富含免疫抑制成分，包括髓系来源的抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和免疫检查点分子（如PD-1/PD-L1、HLA-G）。这些组分通过调控调节性T细胞（Tregs）、CD8⁺
T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的功能，削弱抗肿瘤免疫应答。趋化因子（CXCL9、CXCL12）和细胞因子（TGF-β、IL-10）进一步加剧免疫抑制并促进转移。免疫治疗的最新进展揭示了通过调控免疫细胞和信号通路增强抗肿瘤免疫的潜力。

引言

EwS由t(11;22)(q24;q12)染色体易位驱动，形成EWS-FLI1融合蛋白。尽管采用化疗联合手术/放疗的多模式治疗，转移性EwS的5年生存率仍低于30%。靶向治疗（如HDAC抑制剂、YK-4-279）和免疫治疗（CAR-T、PD-1抑制剂）正在探索中。研究表明，高CD8⁺
TILs浸润患者生存率显著提升（90% vs 低浸润组），而CCL21-CCR7等趋化因子轴与T细胞招募和预后改善相关。

肿瘤浸润细胞与分子的作用

T细胞（CD4⁺
与CD8⁺
）
CD8⁺
T细胞是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，但其功能常被TME中的Tregs和M2型巨噬细胞抑制。Tregs通过TGF-β依赖机制促进免疫耐受，而PD-1/PD-L1轴进一步诱导T细胞耗竭。

NK细胞
NK细胞通过USP6依赖的机制抑制EwS生长。肿瘤细胞表面MHC I类分子低表达可激活NK细胞杀伤活性，但HLA-G通过结合KIR2DL4受体抑制其功能。

巨噬细胞与MDSCs
TAMs以M2表型为主，分泌IL-10和VEGF促进血管生成。MDSCs通过STAT3通路驱动M2极化，并与Tregs形成正反馈环路，共同塑造免疫抑制性TME。

免疫分子网络

PD-L1/PD-L2
PD-L1在39%的EwS中表达，其与PD-1结合后通过SHP-2磷酸化抑制T细胞活化。然而，EwS的PD-L1异质性限制了单药免疫检查点抑制剂疗效。

HLA-G
作为“免疫盾牌”，HLA-G通过结合ILT2/4和KIR受体，抑制DC成熟并促进Treg分化，导致免疫监视逃逸。

趋化因子与细胞因子
CXCR4/CXCL12轴驱动EwS转移至肺和骨组织，而TGF-β通过SMAD和非经典通路（如MAPK）促进EMT和免疫抑制。IL-10则直接抑制CD8⁺
T细胞和NK细胞的细胞毒性。

治疗挑战与前景

当前疗法面临PD-L1低表达和TME高度免疫抑制的瓶颈。联合策略（如CXCR4抑制剂+PD-1阻断）或可增强疗效。CAR-T靶向GD2和EGFR的临床试验（NCT03635632等）已展开，而口服节拍化疗通过抗血管生成调节免疫微环境。未来需开发精准靶向EWS-FLI1融合蛋白并重塑TME的创新疗法。

结论

EwS的免疫逃逸机制复杂且多层次，涉及细胞互作与分子网络。突破现有治疗困境需整合多组学分析与临床转化研究，尤其关注TME重编程策略的联合应用。