前列腺癌骨转移相关基因标签(BMRPS)的构建及其在预后预测、抗雄激素耐药评估和个体化用药中的价值

前列腺癌(PCa)骨转移临床预后差且缺乏有效预测模型。重庆医科大学团队通过整合GSE32269/GSE77930数据集，结合WGCNA和LASSO-Cox回归构建了包含14个基因的骨转移相关预后标签(BMRPS)。该模型能准确预测PCa患者DFS(5年AUC=0.74)，识别抗雄激素药物(ARSIs)耐药风险(R=?0.38)，并通过分子 docking 验证PI3Kβ抑制剂AZD8186的潜在治疗价值，为PCa骨转移的精准诊疗提供新策略。

　　

前列腺癌(PCa)被称为"沉默的杀手"，约70%晚期患者会发生骨转移，平均5年生存率仅3%。骨转移不仅导致病理性骨折、脊髓压迫等严重并发症，还形成独特的"免疫荒漠"微环境，使患者对现有治疗产生抵抗。更棘手的是，临床缺乏能同时预测骨转移风险、评估抗雄激素药物(ARSIs)耐药和指导用药的分子工具。

重庆医科大学附属第一医院团队在《Journal of Bone Oncology》发表的研究破解了这一难题。研究人员首先通过GSE32269/GSE77930数据集筛选骨转移差异表达基因(DEGs)，结合加权基因共表达网络分析(WGCNA)鉴定出117个骨转移相关基因(BMRGs)。利用共识聚类发现这些基因可将PCa分为3个预后显著不同的亚型，其中预后最差的Cluster 3呈现M2型巨噬细胞浸润增加和"破骨细胞分化"通路激活的特征。

研究核心成果是采用LASSO-Cox回归构建的14基因骨转移预后标签(BMRPS)，包含COL11A1、HNRNPAB等关键基因。该模型在TCGA训练队列中展现卓越预测性能：

1. 预后预测：5年DFS的AUC达0.74，高风险组死亡风险增加3.2倍
2. 转移鉴别：在GSE74685/GSE66187数据中，BMRPS对骨转移与其他转移的区分AUC>0.93
3. 耐药预警：SU2C队列显示高风险组ARSIs治疗时间缩短40%，与bicalutamide敏感性显著负相关(R=?0.38)
4. 用药指导：分子对接证实PI3Kβ抑制剂AZD8186能与BMRPS编码蛋白稳定结合(结合能

关键技术包括：

• 整合GEO/TCGA多组学数据
• WGCNA模块分析与共识聚类
• LASSO-Cox回归模型构建
• CIBERSORT/xCell免疫浸润算法
• AutoDock分子对接验证

主要发现：
3.1 BMRGs鉴定
通过差异表达分析和WGCNA锁定117个BMRGs，功能富集显示其与"细胞外基质组织""破骨细胞分化"等通路相关。

3.2 分子分型
44个预后相关BMRGs将PCa分为3个集群，Cluster 3呈现M2巨噬细胞浸润增加和免疫抑制微环境特征。

3.3 BMRPS构建
14基因标签中，ACYP1和LMNB2权重最高(系数>0.3)，高风险组"NABA核心基质"通路显著激活。

3.5 骨转移关联
BMRPS在骨转移组织中特异性高表达，对骨转移患者OS预测的3年AUC达0.833。

3.7 耐药机制
高风险组雄激素反应通路抑制，巨噬细胞浸润与ECM-受体交互作用可能是ARSIs耐药的关键因素。

3.8 靶向治疗
AZD8186敏感性评分与BMRPS正相关(R=0.24)，其与HNRNPAB蛋白的氢键结合能达?7.8 kcal/mol。

这项研究开创性地将骨转移分子特征、预后预测和精准治疗三者整合：

1. 临床价值：BMRPS可作为骨转移活检的替代标志物，指导ARSIs用药时机选择
2. 机制创新：揭示ECM重塑(ECM-receptor interaction)和巨噬细胞极化在骨转移微环境中的协同作用
3. 治疗突破：为AZD8186的临床应用提供理论依据，尤其适用于PTEN缺失型PCa

随着液体活检技术的发展，BMRPS有望通过外周血检测实现无创化应用，推动PCa骨转移诊疗进入"预测-预防-个体化"的新阶段。