基于孟德尔随机化分析的脑膜瘤潜在生物标志物与药物靶点鉴定研究

本研究针对脑膜瘤分子分型及治疗靶点匮乏的临床难题，通过整合血液/脑组织表达数量性状位点(eQTL)数据，采用基于汇总数据的孟德尔随机化(SMR)和贝叶斯共定位分析，发现TTC28(OR=2.03)和HscB(OR=1.12)基因在成纤维细胞/巨噬细胞中特异性表达，为脑膜瘤诊疗提供了新靶点。该成果发表于《Journal of Clinical Neuroscience》，为开发精准治疗策略奠定遗传学基础。

　　

脑膜瘤作为占比37.6%的最常见颅内肿瘤，其治疗困境始终是神经肿瘤领域的痛点。尽管大多数为WHO 1级良性肿瘤，但高达30%的WHO 2级病例面临50%复发风险，而3级患者5年生存率仅32-64%。更棘手的是，当前治疗主要依赖手术切除，尚无有效靶向药物。这种局面源于两个核心问题：一是80%散发病例虽存在NF2、TRAF7等基因突变，但驱动机制不明；二是缺乏可靠的分子分型体系。面对这种"分子迷雾"，Shiqing Du团队开创性地运用遗传学利器展开破译。

研究团队采用三阶段技术路线：首先基于eQTLGen联盟31,684例血液样本的cis-eQTL数据（1Mb窗口，MAF≥1%），通过SMR（summary-data-based Mendelian randomisation）分析16,989个基因；继而用GTEx和Brain-eMeta数据集验证；最后通过单细胞测序定位细胞特异性表达。这种"遗传定位-多组学验证-细胞图谱"策略，确保了发现结果的可靠性。

【Identification of genes with a causal relationship with meningioma】
通过全基因组SMR分析，团队在初筛中发现12个关联基因，经FDR校正后锁定11个正向关联基因。其中XBP1等基因虽显示关联，但共定位分析揭示多数为假阳性。最终确认TTC28（四肽重复结构域28）与HSCB（线粒体铁硫簇伴侣蛋白）具有最强因果关联：TTC28的OR值高达2.03（95%CI=1.60-2.57），意味着其表达每增加1个单位，脑膜瘤风险翻倍；HSCB虽效应值较小（OR=1.12），但置信区间紧密（1.06-1.17）。

【Discussion】
这两个靶点的生物学意义令人振奋。TTC28编码的蛋白质含34个TPR（tetratricopeptide repeat）结构域，可能通过影响细胞周期调控参与肿瘤发生；而HSCB作为线粒体蛋白折叠关键因子，其过表达可能导致铁硫簇代谢紊乱，这与既往发现的脑膜瘤代谢异常特征吻合。单细胞分析更揭示它们在肿瘤微环境中的成纤维细胞和巨噬细胞特异性富集，暗示其可能通过基质-免疫 Crosstalk 机制驱动肿瘤进展。

这项研究的突破性在于：首次通过遗传学证据将TTC28/HSCB确立为脑膜瘤的潜在治疗靶点，为开发小分子抑制剂提供了明确方向；同时建立的SMR分析框架，为其他神经系统肿瘤研究提供了范式。正如作者在【Conclusions】强调的，这些发现不仅填补了脑膜瘤分子机制的认知空白，更将遗传风险变异与可干预靶点直接关联，标志着脑膜瘤诊疗向精准医学迈出关键一步。未来研究需在类器官模型和临床试验中验证这些靶点的可成药性，最终实现从"基因发现"到"患者受益"的转化。