年轻散发型垂体大腺瘤的种系遗传变异：多基因panel分析揭示致病基因谱

本研究针对年轻散发型垂体大腺瘤(诊断年龄<40岁)的遗传病因学问题，通过29基因panel的WES(全外显子组测序)分析225例患者，发现7.1%携带AIP/PMS2/MEN1等致病/可能致病(P/LP)变异，首次证实CDH23基因关联性，为临床筛查提供新依据。

　　

垂体腺瘤作为颅内常见肿瘤，其发病机制一直是内分泌肿瘤研究的重点。虽然多数病例呈散发性，但年轻患者中隐藏的遗传因素日益受到关注。目前临床面临两大挑战：一是约30%的年轻患者存在侵袭性强、治疗抵抗的肿瘤表型，传统方法难以解释其病因；二是现有遗传筛查仅聚焦AIP/MEN1等少数基因，可能导致漏诊。更复杂的是，部分携带致病突变的患者缺乏典型家族史或综合征表现，使得临床识别困难。

为解决这些问题，葡萄牙贝拉地区大学健康科学学院的研究团队开展了一项突破性研究。他们针对225例葡萄牙年轻散发型垂体大腺瘤患者(诊断年龄<40岁)，采用全外显子测序(WES)技术结合29基因虚拟panel分析，系统探索了遗传变异谱。该研究最终发现16例(7.1%)患者携带致病/可能致病(P/LP)变异，相关成果发表在《Journal of Clinical》上。

研究团队采用三大关键技术：1)基于外周血白细胞的全外显子测序(WES)捕获全部编码区变异；2)构建包含AIP/PMS2/VHL等29个垂体瘤相关基因的虚拟panel；3)通过ACMG(美国医学遗传学学会)标准联合Franklin软件进行变异分类，所有P/LP变异均经Sanger测序验证。样本队列来自葡萄牙多中心医疗机构，严格排除家族史或综合征患者。

研究结果部分：
在"罕见序列变异"部分，团队从29个基因中筛选出154个罕见变异(等位基因频率<0.001)，涉及25个基因，包括3个P、13个LP变异。值得注意的是，所有变异均为杂合状态。

"致病/可能致病变异"部分揭示16例患者携带P/LP变异，涉及8个基因：AIP(4例)、PMS2(4例)、MEN1(2例)、VHL(2例)等。其中PMS2 p.Asn335Ser在3例无关患者中重复出现，CDH23 p.Glu2520Lys是继Zhang研究后第二次被报道。

"年龄与性别分布"数据显示，P/LP变异率随诊断年龄降低而升高：40岁以下组7.1%，30岁以下组9.0%，18岁以下组达12.0%，印证"发病越早遗传因素越显著"的规律。性别分布则无显著差异(女性7.8% vs 男性6.4%)。

讨论部分强调三个关键发现：首先，该研究是迄今最大规模的年轻散发型垂体大腺瘤多基因分析，不仅确认AIP(1.8%)的主导地位，还首次系统评估了PMS2(1.8%)等基因的贡献。其次，发现两例MEN1突变患者后续出现甲状旁腺功能亢进，提示即使初始无症状也需长期监测。最后，CDH23基因的验证为垂体瘤遗传机制提供新视角。

该研究的临床意义在于：1)将遗传筛查年龄阈值扩展至40岁；2)提出除AIP/MEN1外，应包含PMS2/VHL等基因的扩展panel方案；3)为无症状携带者的早期干预提供依据。局限性在于未检测拷贝数变异和非编码区突变，且部分VUS(意义未明变异)需进一步功能验证。这项研究为完善垂体腺瘤的遗传诊断标准奠定了重要基础。