ETI疗法对囊性纤维化患者血脂代谢的影响：12-18个月临床观察揭示HDL-C显著改善

本研究针对囊性纤维化（CF）患者长期存在的低胆固醇血症与新兴心血管风险矛盾，通过多中心前瞻性队列分析，首次系统评估了高效CFTR调节剂ETI（elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor）对血脂谱的影响。研究发现ETI治疗12-18个月后，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著提升（p<0.004），总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高趋势与BMI-Z相关，揭示了CFTR功能修复对脂代谢的调控作用，为CF患者心血管风险管理提供新依据。

　　

囊性纤维化（CF）曾被视为儿童疾病，但随着CFTR调节剂的革命性进展，患者预期寿命已突破60岁。这一突破却带来了新的健康挑战：传统认为CF患者因低胆固醇血症而"免疫"心血管疾病，但近年心肌梗死病例的报道打破了这一认知。更矛盾的是，CF患者长期遵循高脂饮食指南（成人BMI>22-23 kg/m²
），却表现出独特血脂谱——低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）伴高甘油三酯（TG）。高效CFTR三联疗法ETI的广泛应用显著改善营养状态，但其对心血管代谢风险的影响仍是未解之谜。

为破解这一难题，美国多中心研究团队依托PROMISE观察性研究的子项目，对51例胰腺外分泌功能不全的CF患者（中位年龄17.4岁）进行前瞻性队列分析。研究采用标准化空腹血脂检测（Roche c501酶法）、BMI-Z评分系统（针对成人使用20岁标准值）和线性混合效应模型，系统评估ETI治疗12-18个月前后血脂参数变化及其与临床因素的关联。

研究结果显示：

1. 血脂水平变化：未经调整模型中，TC（126→133 mg/dL, p=0.02）和HDL-C（43→46 mg/dL, p=0.01）显著升高，LDL-C呈边缘性升高（65→70 mg/dL, p=0.05）。经BMI-Z校正后，仅HDL-C保持显著差异（p=0.004），提示ETI对HDL-C的提升独立于体重变化。
2. 异常血脂流行率：低HDL-C（<40/50 mg/dL）最为常见（基线71% vs随访55%），但组间差异无统计学意义（p=0.10）。值得注意的是，43%的青少年患者存在高TG（>90 mg/dL），而成人仅4.5%超标（>150 mg/dL）。
3. 影响因素分析：BMI-Z与TG水平正相关（p<0.05），但与TC/LDL-C的关联呈现阈值效应——当BMI-Z>1时，ETI对TC/LDL-C的提升作用减弱（交互作用p=0.07）。CF相关糖尿病（CFRD）状态未显著改变血脂变化趋势。

讨论部分揭示了三个关键发现：首先，ETI诱导的HDL-C升高可能反映CFTR功能修复减轻了慢性炎症对逆向胆固醇转运的抑制，这与肺部炎症标志物减少的报道相呼应。其次，青少年患者普遍存在的高TG现象（采用更严格的<90 mg/dL标准）提示年龄特异性评估的重要性。最后，尽管LDL-C绝对值仍低于普通人群阈值（<100 mg/dL），但Frost等报道的CF心梗病例中83%患者LDL-C正常，警示传统血脂指标可能低估CF患者血管风险。

该研究发表于《Journal of Clinical》的重要价值在于：首次证实ETI可部分纠正CF特征性低HDL-C状态，为理解CFTR在脂代谢中的作用提供临床证据；建立青少年CF患者血脂基线数据（显著低于NHANES健康对照）；提出BMI-Z是调节ETI血脂效应的关键变量。未来需通过延长随访、纳入更多种族群体（本研究96%为白人）及采用NMR脂蛋白亚组分分析等新技术，进一步探索CF特异性心血管风险标志物。随着CF患者预期寿命持续延长，这项研究为制定个体化心血管监测策略奠定了科学基础。