混合降解速率乙酰化葡聚糖微粒优化多价流感亚单位疫苗递送效果研究

针对季节性流感疫苗免疫原性低、毒株匹配度差等问题，研究者开发了基于乙酰化葡聚糖微粒(Ace-DEX MPs)的递送系统，通过调控微粒降解速率(CAC)优化cGAMP佐剂与COBRA HA抗原的释放动力学。实验证明混合快/慢降解微粒可增强Th1型免疫应答(IFN-γ+ 细胞)，并在雪貂模型中验证了三价(H1/H3/H5)疫苗的交叉保护效果，为广谱流感疫苗设计提供新策略。

　　

每年流感季，全球面临3-5百万重症感染病例，美国因流感造成的直接经济损失高达871亿美元。传统疫苗面临两大困境：一是针对HA蛋白头部可变区的免疫应答具有株系特异性，需每年重新配制；二是H5N1等高致死率毒株难以通过鸡蛋培养法生产。更棘手的是，多价疫苗中不同抗原间存在免疫显性竞争，且蛋白疫苗普遍存在Th2型免疫偏倚问题。

针对这些挑战，研究者开发了基于乙酰化葡聚糖微粒(Acetalated Dextran, Ace-DEX)的智能递送系统。这种pH敏感材料通过调控环状乙酰基覆盖率(Cyclic Acetal Coverage, CAC)，可实现从数小时到数月的可控降解。研究团队将STING通路激动剂cGAMP和计算优化的广谱抗原(COBRA HA)分别封装于不同CAC的微粒中，构建了降解速率可编程的多价疫苗。

关键技术包括：1) 采用20/40/60 CAC梯度设计微粒降解动力学；2) 分别负载cGAMP佐剂与H1/H3/H5三价COBRA抗原；3) 小鼠模型评估混合微粒(快+慢降解)的免疫调节效果；4) 雪貂攻毒实验验证交叉保护效力。

主要研究结果

Effect of Mix CAC MPs on cGAMP delivery
通过混合20/60 CAC微粒，发现慢降解组(60 CAC)显著提升IgG2a抗体滴度(Th1标志)和IL-2⁺
脾细胞比例，而快慢混合组诱导了最高水平的IFN-γ⁺
细胞应答。在pH 5.0的吞噬体环境中，60 CAC微粒降解半衰期(t_1/2
)达21.3小时，是20 CAC微粒(0.25小时)的85倍。

Conclusions
三价COBRA疫苗在雪貂模型中显示出对H1/H3/H5的交叉保护。当将免疫显性较强的抗原封装于慢降解微粒时，可有效缓解多价疫苗中的抗原竞争现象。60 CAC微粒通过延长cGAMP释放，使STING通路激活持续时间增加3倍。

这项研究的意义在于：1) 首次证实混合降解速率微粒可协同调控体液/细胞免疫平衡；2) 为应对潜在禽流感(H5N1)大流行提供广谱疫苗技术方案；3) Ace-DEX平台可拓展至其他需要多抗原协调递送的疫苗设计。论文发表于《Journal of Controlled Release》，通讯作者团队在递送系统领域具有深厚积累，其开发的CAC调控策略为疫苗免疫编程提供了新维度。