基于ATRA衍生脂质纳米粒共递送siCYP26A1突破实体瘤分化疗法的代谢限制

针对全反式维甲酸(ATRA)在实体瘤中因靶向递送不足和细胞色素P450酶(CYP26A1)快速代谢导致的疗效受限问题，研究人员开发了叶酸(FA)修饰的ATRA衍生脂质纳米粒(FRA/siCYP26A1)，实现ATRA与siCYP26A1的协同递送。该系统通过ATRA上调叶酸受体β(FRβ)促进内吞循环，使肿瘤内ATRA浓度提升10倍，分化标志物表达量提高一个数量级，在神经母细胞瘤和肝癌模型中分别实现90.2%和77.4%的抑瘤率，为实体瘤分化疗法提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，分化疗法通过诱导恶性细胞向正常表型转化展现出独特优势，其中全反式维甲酸(ATRA)在急性早幼粒细胞白血病治疗中已取得突破性进展。然而，这一明星分子在实体瘤应用中却遭遇多重困境：水溶性差导致递送效率低下、靶向性不足、半衰期仅30-45分钟，更棘手的是其代谢酶CYP26A1会随ATRA浓度增加而适应性高表达，形成恶性循环。传统解决方案如纳米载体封装或代谢抑制剂联用，往往面临药物泄漏、协同效应不足等技术瓶颈。

针对这些挑战，四川大学华西口腔医院等机构的研究团队在《Journal of Controlled Release》发表创新成果。研究者巧妙设计了一种"三位一体"的递送系统：以ATRA衍生的阳离子脂肽(RLS)为核心构建脂质纳米粒(RLDA)，既作为药物载体又参与基因转染；表面修饰的透明质酸(HA)提供电荷屏蔽和长循环特性；叶酸(FA)靶向单元则利用ATRA诱导的FRβ上调实现"自增强"靶向。该系统同步递送ATRA与靶向CYP26A1的siRNA，通过阻断代谢通路形成药物蓄积的正反馈循环。

关键技术包括：1) 通过固相合成法制备ATRA衍生阳离子脂肽RLS；2) 薄膜水化法构建FA-HA修饰的FRA/siCYP26A1复合物；3) 采用神经母细胞瘤(皮下移植)和肝癌(原位移植)模型评估疗效。

【Experimental materials】
研究选用Sigma Aldrich等供应商的高纯度试剂，关键组分包括ATRA、叶酸、13-顺式维甲酸(13-cisRA)等。合成的阳离子脂肽RLS具有精氨酸富集结构，为后续纳米粒组装奠定基础。

【Synthesis and assembly of ATRA-derived lipid nanoparticle (RLDA)】
通过将ATRA共价连接至脂肽骨架，形成两亲性分子RLDA。动态光散射显示其粒径为120.3±2.1 nm，zeta电位+32.5 mV，经HA/FA修饰后降至-15.6 mV。共聚焦显微镜证实该体系能同步递送Cy5标记siRNA和FITC标记ATRA至同一细胞，共定位效率达83.7%。

【结论】
该研究首次证实共递送ATRA/siCYP26A1的策略可突破实体瘤分化疗法的代谢瓶颈：1) ATRA衍生载体实现18.7%的高载药量，是传统脂质体的6.2倍；2) 肿瘤内ATRA浓度达游离药物的10倍，持续维持治疗窗浓度；3) 分化标志物CD11b和NSE表达提升8-15倍；4) 在两种实体瘤模型中显著抑制肿瘤生长，且未发现肝肾毒性。这种"药物-基因"协同递送范式为克服肿瘤代谢耐药提供了普适性思路。

【讨论】
研究创新点在于：1) 利用ATRA自身诱导FRβ的特性设计正反馈递送系统；2) 通过siRNA持久抑制CYP26A1(半衰期72小时)，优于小分子抑制剂的短暂作用；3) RLDA载体实现药物/基因的时空同步递送。未来可拓展至其他受代谢限制的抗癌药物，但需关注个体间FRβ表达差异对靶向效率的影响。该成果为实体瘤分化疗法从实验室走向临床提供了关键技术支撑。