miR-145胶束的临床相关剂量方案抑制动脉粥样硬化：一种基于RNA的突破性治疗策略

心血管疾病（CVD）是全球首要死因，但现有降脂疗法无法完全阻止动脉粥样硬化进展。南加州大学团队开发了靶向CCR2的miR-145胶束，通过每三周一次的临床可行剂量方案，显著减少斑块生长、降低LDL并稳定斑块成分，同时展现长期稳定性（4°C储存1年），为RNA疗法在CVD治疗中的转化应用提供新范式。

　　

动脉粥样硬化治疗的困境与突破
心血管疾病（CVD）如同潜伏的"血管杀手"，每年夺走全球近1800万人的生命，其中动脉粥样硬化是罪魁祸首。尽管他汀类和PCSK9抑制剂能降低血液中的"坏胆固醇"——低密度脂蛋白（LDL），但令人沮丧的是，约40%患者仍会遭遇心梗或中风。这就像只堵住了水管裂缝却无法修复锈蚀的管道壁，因为现有药物难以逆转血管壁中炎症细胞的"叛变"——血管平滑肌细胞（VSMCs）和内皮细胞（ECs）会转变成促炎表型，加速斑块恶化。

南加州大学的Isabella Suzuki和Eun Ji Chung团队将目光投向了一种天然"基因调控开关"——microRNA-145（miR-145）。这种小RNA分子在健康血管中活跃，但在病变部位却"沉默不语"。更巧妙的是，研究人员将其装载进单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）肽两亲性胶束，就像给基因药物装上了GPS导航，能精准找到表达CCR2受体的"叛变细胞"。

关键技术方法
研究采用ApoE^?/?
动脉粥样硬化小鼠模型，通过静脉注射1 mg/kg miR-145胶束（每三周一次，持续12周）。采用高效液相色谱（HPLC）分析胶束稳定性，qPCR检测miR-145表达，组织学评估斑块成分，并对比阿托伐他汀的疗效。临床前样本包括人源动脉粥样硬化斑块来源的VSMCs。

改写治疗规则的发现
1. 临床可行剂量显奇效
突破性地采用每三周给药方案（模拟FDA已批准RNA药物方案），发现miR-145胶束使降主动脉斑块减少43%，血清LDL降低35%，效果媲美他汀。更惊人的是，治疗组小鼠体重增长减缓，提示系统代谢改善。

2. 斑块"叛军"重整旗鼓
免疫荧光显示，胶束治疗使斑块中收缩型VSMCs标志物（如α-SMA和钙调蛋白）恢复至正常水平，同时KLF4/5等促炎因子下降60%。巨噬细胞浸润减少52%，ECs炎症激活标志物VCAM-1降低45%，形成更稳定的纤维帽。

3. 稳定性颠覆认知
在4°C储存一年的胶束仍保持90%包封率，体外实验显示与新鲜制备样本相当的基因调控能力。这打破了RNA药物必须超低温保存的桎梏，为偏远地区应用铺路。

4. 安全性获三重验证
肝脏组织学显示无脂质沉积，IgG/IgM水平无异常，ALT/AST指标与对照组无差异，排除免疫原性和肝毒性担忧。

照亮临床转化的道路
这项发表于《Journal of Controlled Release》的研究，首次证实miR-145胶束通过"一箭三雕"机制——调控细胞表型、抑制炎症、降低LDL，且采用符合临床实践的给药间隔。相较于每日服药的他汀，该疗法每年仅需17次注射即可维持疗效，患者依从性大幅提升。

特别值得注意的是，研究团队在讨论中揭示了更深层的意义：miR-145对VSMCs的重编程可能创造"治疗记忆效应"——即使停药后，恢复收缩表型的细胞仍能长期维持稳定状态。这种"细胞教育"策略为慢性病治疗提供了新思路，其原理可能拓展至其他纤维化疾病。

正如研究者强调，这项工作的真正突破在于"将基因治疗从实验室的频繁给药模式，转变为真正适合临床的用药节奏"。随着全球首个室温稳定RNA药物的诞生，心血管治疗领域或许正站在新时代的门口。