头颈癌治疗新突破：局部缓释顺铂联合放疗的协同增效机制研究

推荐：针对头颈鳞癌(HNSCC)传统放化疗毒性大、疗效瓶颈问题，以色列Hebrew University团队开发了基于聚(癸二酸-蓖麻油酸酯-酐)(PSARA)的顺铂缓释凝胶。该研究通过单细胞信号特征分析(CSSS)证实，瘤内注射1%顺铂-PSARA联合放疗(RT)可显著降低PD-L1+ /Her2+ 耐药亚群比例，实现持续药物释放(50天)和15 mg Pt/kg的高瘤内浓度，较静脉给药毒性降低62.6%。成果发表于《Journal of Controlled Release》，为实体瘤局部治疗提供新范式。

　　

头颈鳞状细胞癌(HNSCC)作为全球第六大高发恶性肿瘤，传统治疗方案长期面临严峻挑战。尽管放疗(RT)联合静脉顺铂化疗将5年生存率提高了50%，但62.6%的严重毒性反应源自顺铂的系统暴露，且疗效已进入平台期。更棘手的是，肿瘤微环境中存在的PD-L1⁺
、ALDH⁺
等耐药亚群通过复杂信号网络逃逸治疗，导致复发转移患者生存率骤降。如何突破毒性瓶颈、克服肿瘤异质性，成为亟待解决的关键科学问题。

Hebrew University的Abraham J. Domb教授与Nataly Kravchenko-Balasha博士领衔的跨学科团队，创新性地将材料科学与肿瘤生物学相结合。他们设计了一种可注射的聚(癸二酸-蓖麻油酸酯-酐)(PSARA)凝胶载体，该生物降解聚合物具有独特的酯-酐键结构，遇水后形成原位植入物，可实现顺铂的持续释放(>50天)。相关成果发表在《Journal of Controlled Release》，为实体瘤的局部精准治疗开辟了新途径。

研究团队运用三大核心技术：1) 熔融缩聚法合成SA:RA=30:70的PSARA聚合物(Mw=14,000)，通过OPDA紫外法测定1%顺铂的均匀分散度；2) 建立CAL27/SCC25细胞系及PDX9患者来源异种移植模型，采用ICP-MS检测瘤内铂浓度(灵敏度0.003 mg Pt/kg)；3) 创新性应用单细胞 surprisal分析(CSSS)，通过Cytek Aurora流式检测EpCAM/Her2/EGFR等9种标志物，解析治疗响应相关的细胞特异性信号特征。

【3.1 缓释制剂特性】
PSARA凝胶在磷酸盐缓冲液中形成稳定液滴，50天内持续释放顺铂而无突释现象。FTIR显示酐键(1810/1740 cm^-1
)3周内水解，酯键(1720 cm^-1
)随后降解，最终残留疏水性蓖麻油酸。这种可控降解特性为长效给药奠定基础。

【3.2 瘤内药物动力学】
CAL27模型中，1%-PSARA组瘤内铂浓度达15 mg/kg，显著高于静脉给药组。但单药治疗未抑制肿瘤生长，提示需要联合策略。引人注目的是，RT(2×8 Gy)与1%-PSARA联用使肿瘤体积持续缩小，而单用任一种治疗18天后均出现复发。

【3.3 协同治疗效果】
在CAL27和SCC25双模型中，RT+1%-PSARA方案均实现100%生存率且无体重减轻，而RT+静脉顺铂组存活率仅50%。特别在SCC25模型中，单用1%-PSARA即显著抑制肿瘤生长，ICP-MS显示治疗34天后瘤内铂浓度仍维持高位。

通过CSSS深度分析发现：CAL27肿瘤主要存在PD-L1⁺
/CD24⁺
(占比6%)和PD-L1⁺
单阳性(5.5%)两类耐药亚群，RT+1%-PSARA可使其分别降低3倍和5倍；SCC25则呈现更高异质性，EGFR⁺
/cMET⁺
亚群占比6.7%，联合治疗有效清除该群体；在PDX9临床样本中，尽管RT+1%-PSARA缩小了总体积，但Her2⁺
亚群持续存在，提示需要辅助靶向治疗。

这项研究开创性地将生物材料与精准医学相结合：1) PSARA缓释系统实现瘤内铂浓度提升3倍以上；2) CSSS技术首次揭示顺铂-放疗协同清除耐药亚群的分子机制；3) 为复发/转移性HNSCC提供低毒解决方案。尤为重要的是，该方法可推广至其他实体瘤，通过调整SA/RA比例(10-17)定制释放曲线。未来针对Her2⁺
等残余亚群，可进一步联合曲妥珠单抗等靶向药物，推动肿瘤治疗进入"局部缓释+精准打击"的新时代。