利用RGDS肽调控细菌-宿主界面力学互作的新型靶向抗菌策略

为解决多重耐药菌感染这一全球健康威胁，北京大学研究团队创新性提出基于力学生物学的宿主导向抗菌策略。该研究通过抑制性纤维连接蛋白(Fn)肽RGDS调控细菌-宿主界面粘附力，利用单细胞力谱(SCFS)量化力学变化，证实RGDS可减少75%抗生素用量，并在三种动物模型中验证疗效，为抗耐药菌治疗提供新思路。

　　

抗生素耐药性已成为21世纪最严峻的公共卫生挑战之一。据统计，2019年耐药菌感染直接导致127万人死亡，超过艾滋病和疟疾的致死人数。更令人担忧的是，若不加干预，到2050年相关死亡人数可能突破千万。传统抗生素研发速度远跟不上细菌进化步伐，而宿主导向疗法虽具潜力，却常伴随细胞毒性和脱靶效应。在这一背景下，探索通过调控细菌与宿主相互作用来阻断感染的新策略，显得尤为重要。

北京大学的研究团队将目光投向了一个关键生物学过程——细菌通过纤维连接蛋白(Fn)与宿主细胞的粘附作用。Fn作为一种广泛存在于体液、细胞表面和细胞外基质(ECM)的多结构域糖蛋白，是多种病原菌纤维连接蛋白结合蛋白(FnBPs)的共同靶点。研究团队创新性地提出利用Fn衍生肽Arg-Gly-Asp-Ser(RGDS)来干扰这一粘附过程，并系统验证了其作为抗生素佐剂的临床应用潜力。

研究主要采用四种关键技术：单细胞力谱(SCFS)用于精确量化细菌-宿主界面粘附力变化；体外感染模型使用表达FnBPs的金黄色葡萄球菌(S. aureus)与人类角质形成细胞(HaCaT)和大鼠小肠上皮细胞(IEC-6)相互作用；蛋白质印迹和免疫荧光分析宿主Fn表达水平；三种动物感染模型(小鼠和SD大鼠)验证体内疗效。

【RGDS modulated interfacial forces to inhibit bacterial-host interfacial adhesion】
研究发现RGDS能显著抑制宿主细胞Fn表达，通过SCFS测定证实其可将细菌-宿主粘附力降低约75%。在体外模型中，RGDS预处理使S. aureus对上皮细胞的粘附减少超过80%，且这种抑制作用呈现浓度依赖性。

【Discussion and conclusion】
该研究首次从力学生物学角度阐明RGDS肽通过调控Fn-FnBPs相互作用破坏细菌-宿主界面力学平衡的分子机制。作为抗生素佐剂，RGDS可使常规抗生素用量降低至四分之一，在伤口感染、肺炎和肠道感染三种动物模型中均表现出显著协同效应。这种宿主导向策略不仅规避了直接杀菌导致的耐药性进化压力，还为临床应对pks⁺
大肠杆菌等致癌菌株的感染提供了新思路。

【Funding】
研究获得国家重点研发计划(2021YFA1000200)、国家自然科学基金(12372175)等项目的支持。通讯作者Zuoying Yuan强调，这种基于界面力学调控的策略有望成为应对全球耐药菌危机的普适性解决方案，团队正在推进相关临床转化研究。

该研究的创新性在于将力学生物学原理应用于抗感染领域，突破传统"杀菌"思维局限，通过"断联"策略实现病原体与宿主的物理隔离。这种干预方式不仅对S. aureus等革兰氏阳性菌有效，对FmlH介导的E. coli等革兰氏阴性菌感染同样具有应用前景，为后抗生素时代的感染防控提供了全新范式。