功能性脂质纳米颗粒实现革兰氏阴性菌大分子抗生素的安全递送

针对革兰氏阴性菌耐药性难题，研究人员通过设计阴离子脂质纳米颗粒（LNPs）静电封装阳离子多黏菌素B（PMB），开发出C14-Glu5 /PMB (1:4) LNP主导配方。该体系显著增强抗菌活性并降低毒性，在 murine neutropenic A. baumannii 感染模型中证实其器官靶向性和安全性，为耐药菌治疗提供新策略。

　　

革兰氏阴性菌的耐药性已成为全球公共卫生的严峻挑战，其外膜结构天然阻挡抗生素渗透，而多黏菌素B（PMB）作为最后防线药物却因肾毒性和窄治疗窗限制临床应用。传统纳米递送系统难以高效负载阳离子肽类抗生素，且制备工艺复杂。新加坡生物加工技术研究所（BTI）团队受核酸LNP（脂质纳米颗粒）启发，创新性提出阴离子脂质介导的PMB封装策略，相关成果发表于《Journal of Controlled Release》。

研究采用微流控混合技术构建PMB-LNPs，通过合成阴离子脂质C14-Glu₅
（含五聚谷氨酸头基）与PMB静电自组装，结合体外抗菌筛选、共聚焦/SEM成像及 murine neutropenic A. baumannii
感染模型评估疗效。

主要结果

1. PMB-LNPs的制备与表征
   通过固相合成法获得C14-Glu₅
   ，其与PMB按1:4比例形成的纳米颗粒粒径<120 nm、PDI<0.2。电荷匹配实验显示，阴离子脂质架构（如C14-Glu₅
   vs C18-PS）显著影响药物释放动力学。

2. 体外抗菌机制
   C14-Glu₅
   /PMB (1:4) LNP对E. coli
   、A. baumannii
   及耐黏菌素E. coli
   的MIC（最小抑菌浓度）降低4-8倍。SEM证实其通过分级释放PMB增强细菌外膜结合，破坏膜完整性。

3. 体内安全性与疗效
   相较于游离PMB，PMB-LNPs延长血液循环半衰期，优先富集于肝脏，肾脏蓄积减少50%。感染模型中，治疗组肝脏细菌载量下降99%，肾脏病理损伤显著改善。

结论与意义
该研究首次实现阴离子LNP对阳离子肽的高效装载，突破传统核酸LNP的电荷限制。C14-Glu₅
/PMB LNP通过“膜靶向-控释”双机制增强抗菌效果，同时规避器官毒性，为耐药菌感染提供兼具临床转化潜力与普适性的纳米平台。专利PCT/SG2024/050182已布局，推动抗菌纳米医学发展。