大麻素受体2激动剂Lenabasum治疗囊性纤维化肺部急性加重的IIb期临床试验：疗效与安全性评估

为解决囊性纤维化（CF）患者肺部急性加重（PEx）的高发问题，研究人员开展了一项全球多中心、随机双盲、安慰剂对照的IIb期临床试验，评估大麻素受体2（CB2）激动剂Lenabasum的疗效与安全性。结果显示，Lenabasum虽耐受性良好，但未显著降低PEx发生率（20 mg组IRR=1.08，p=0.51），提示需进一步探索其抗炎机制在CF中的适用性。该研究为靶向炎症的非免疫抑制疗法提供了重要临床数据。

　　

囊性纤维化（Cystic Fibrosis, CF）是一种致命的遗传性疾病，主要由CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节因子）基因突变导致。尽管CFTR调节剂（如ivacaftor）显著改善了患者预后，但肺部慢性炎症和反复急性加重（Pulmonary Exacerbations, PEx）仍是主要死因。炎症在CF中如同“无法熄灭的火”，即使CFTR功能部分恢复，中性粒细胞浸润、白细胞介素8（IL-8）等促炎因子仍持续损伤肺组织。传统抗炎药如布洛芬因安全性问题使用受限，亟需靶向炎症且非免疫抑制的新疗法。

Corbus Pharmaceuticals资助的国际团队在《Journal of Cystic Fibrosis》发表了这项研究。大麻素受体2（CB2）是内源性大麻素系统的关键组分，能调控炎症消退介质（如脂氧素）。Lenabasum作为选择性CB2激动剂，前期IIa期试验显示其可降低PEx发生率（4% vs 11.4%）并减少痰液中中性粒细胞弹性蛋白酶和IL-8。基于此，研究人员假设Lenabasum可通过激活CB2受体减轻CF肺部炎症，从而减少PEx。

研究采用多中心、随机双盲、安慰剂对照设计，纳入447例12岁以上、过去1年有2-3次IV抗生素治疗PEx的CF患者，按2:1:2分配至Lenabasum 20 mg、5 mg或安慰剂组，每日两次口服，持续28周。主要终点为PEx发生率（定义为需IV抗生素治疗的呼吸道症状恶化），次要终点包括安全性、肺功能（ppFEV₁
）及炎症标志物变化。

结果

1. 基线特征：患者平均年龄26.9岁，53.6%为女性，45.2%为F508del纯合突变，24.9%使用CFTR调节剂。基线ppFEV₁
   为69.2%，多数患者既往有1-2次IV抗生素治疗PEx。
2. 疗效分析：PEx发生率在安慰剂组、5 mg组和20 mg组分别为0.84、0.75和0.91次/28周。与安慰剂相比，5 mg组（IRR=0.89, 95%CI 0.66-1.19, p=0.44）和20 mg组（IRR=1.08, 95%CI 0.86-1.37, p=0.51）均未显著降低PEx风险。亚组分析显示东欧患者PEx频率较低，但无地域性疗效差异。
3. 安全性：Lenabasum耐受性良好，7%因不良事件（AE）停药，多数AE为轻度（如头痛、腹泻）。无严重免疫抑制或肝毒性信号。

讨论与意义
尽管Lenabasum未达到主要终点，但其安全性支持进一步探索CB2靶点在CF中的应用。阴性结果可能源于：① 样本中CFTR调节剂使用率低（24.9%），未能充分评估药物协同效应；② PEx定义严格（需IV抗生素），或低估了轻度事件；③ 炎症通路复杂性可能需更长干预时间。研究首次证实CB2激动剂在CF中的大规模临床可行性，为靶向炎症消退（而非单纯抑制）的策略提供了范式。未来需结合CFTR调节剂，优化患者分层（如高炎症标志物人群）和给药方案。

该研究揭示了CF治疗中“炎症-感染”循环的挑战，强调需多靶点联合干预。论文数据已公开于ClinicalTrials.gov（NCT03451045），为后续研究奠定基础。