自增强型ROS响应性喜树碱前药纳米粒用于膀胱癌安全高效的腔内灌注治疗

针对膀胱癌现有腔内灌注疗法存在的药物滞留时间短、组织渗透性差及全身毒性等问题，研究人员开发了一种基于硫缩酮键连接的肉桂醛(CA)-喜树碱(CPT)前药纳米系统(CACPT)。该双ROS响应性纳米粒通过肿瘤微环境(TME)中高活性氧(ROS)触发药物释放，释放的CA进一步放大ROS水平形成正反馈循环，显著增强抗癌效果。实验证实CACPT能提升细胞摄取率并诱导癌细胞凋亡，为膀胱癌治疗提供新策略。

　　

膀胱癌是全球第十大常见恶性肿瘤，其中非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)占70-80%，但现有腔内灌注疗法面临药物滞留时间短、组织渗透性差和系统性毒副作用等挑战。传统化疗药物如丝裂霉素C和免疫制剂卡介苗(BCG)易引发膀胱刺激甚至全身毒性，且患者复发率高达50-70%。肿瘤微环境(TME)中异常升高的活性氧(ROS)水平为靶向治疗提供了突破口，但现有ROS响应性纳米系统存在药物释放不可控、缺乏自增强机制等问题。

北京大学医学部研究人员设计了一种创新性的双ROS响应性纳米系统CACPT，通过将肉桂醛(CA)与喜树碱(CPT)经硫缩酮键(-TK-)连接形成前药，并封装于壳聚糖纳米载体中。CA作为ROS诱导剂，在TME中触发前药分解释放CPT和CA，后者进一步刺激线粒体产生ROS形成正反馈循环。研究采用动态光散射(DLS)表征纳米粒粒径，高效液相色谱(HPLC)监测药物释放，流式细胞术检测细胞内ROS水平，并建立原位膀胱癌模型评估疗效。

制备与表征
通过合成三种不同连接键(-TK-、-CC-)的CPT前药，发现硫缩酮键连接的CACPT在10 mM H₂
O₂
条件下24小时释放率达82%，显著高于非响应性对照组。纳米粒平均粒径为158 nm，zeta电位+32 mV，壳聚糖载体赋予其强黏膜粘附性。

体外研究
在T24膀胱癌细胞中，CACPT组ROS水平是对照组的3.2倍，诱导γ-H2AX（DNA损伤标志物）表达增加5倍。共聚焦显微镜显示纳米粒在癌细胞内的积累量是正常尿路上皮细胞的6.8倍。

体内疗效
原位膀胱癌模型显示，CACPT治疗组肿瘤体积较游离CPT组减少78%，且无骨髓抑制等全身毒性。膀胱组织滞留时间延长至48小时，药物渗透深度达黏膜下2.1 mm。

该研究创新性地将ROS生成与响应性释药耦合，构建"触发-放大"的正反馈系统。CACPT通过双重ROS响应机制实现精准释药，壳聚糖载体解决膀胱灌注药物滞留难题，为NMIBC提供兼具高效性与安全性的治疗新范式。论文发表于《Journal of Controlled Release》，为肿瘤靶向纳米药物的设计提供了新思路。