肥大细胞通过RORγt/IL-17轴在银屑病发病及复发中的关键作用机制研究

【编辑推荐】本研究针对银屑病治疗后易复发的临床难题，通过多组学技术揭示了肥大细胞(MCs)在IL-23/IL-17轴中的核心作用。发现MCs能表达RORC/IL17A/IL17F mRNA，治疗后仍以静息态高密度存留于皮损区，并与记忆T细胞(TRM )形成微环境，其数量与缓解期呈负相关。该研究为银屑病复发机制提供了新见解，为靶向治疗开发指明新方向。

　　

银屑病作为一种慢性炎症性皮肤病，其标志性的红斑鳞屑病变背后隐藏着复杂的免疫调控网络。尽管针对IL-17和IL-23的生物制剂已取得显著疗效，但高达80%的患者在停药后数月内复发，这个临床难题一直困扰着医学界。传统观点认为Th17细胞是IL-17的主要来源，但越来越多的证据表明，包括肥大细胞在内的先天免疫细胞也参与其中。更令人困惑的是，即使在临床治愈的皮损中，仍存在持续的炎症微环境，这提示我们可能忽略了某些关键细胞群体在疾病维持和复发中的作用。

奥地利格拉茨医科大学等机构的研究团队在《Journal of Dermatological Science》发表的重要研究，首次系统揭示了肥大细胞在银屑病病理过程中的核心地位。研究人员采用多维度技术手段，包括免疫荧光染色、RNA测序、数字流式细胞术(CIBERSORTx)和创新的原位mRNA检测技术，对来自不同治疗方案（抗IL-17A抗体、抗IL-23抗体、UVB和蒽林）的银屑病患者皮损样本进行深入分析。研究特别关注了15例接受间歇性蒽林治疗患者的纵向样本，以探究缓解期与细胞特征的关系。

3.1. 肥大细胞构成银屑病IL-17+细胞主体并在治疗后持续存在
通过多重免疫荧光染色，研究团队量化了不同细胞群体中IL-17A的表达。在活动性皮损中，肥大细胞、中性粒细胞和T细胞均呈现IL-17A阳性，其中肥大细胞占比最高。治疗后中性粒细胞完全消失，而95.3%的IL-17A+细胞为肥大细胞，这些细胞与分泌颗粒标志物类胰蛋白酶(tryptase)共定位。值得注意的是，肥大细胞总数在治疗前后无显著变化，但IL-17A+肥大细胞数量与缓解期持续时间呈显著负相关(r=-0.68)，提示其可能是复发预测指标。

3.2. IL-17A+肥大细胞定位于T细胞富集区并对促炎细胞因子产生应答
空间分析显示，IL-17A+肥大细胞无论在活动期还是缓解期，均密集分布于T细胞簇中，并与组织驻留记忆T细胞(T_RM
)相邻。体外实验证实，原代皮肤肥大细胞在TNFα刺激下6小时即显著增加IL-17A分泌，24小时持续升高，而IgE非依赖性激活剂化合物48/80则无此效应，表明银屑病相关细胞因子对肥大细胞的特异性调控。

3.3. 治疗后活化态肥大细胞减少而静息态增加
通过CIBERSORTx对RNA-seq数据的解卷积分析发现，活动性皮损中活化肥大细胞（表达CMA1、CPA3等标志物）显著增加，治疗后则恢复至正常水平；相反，静息态肥大细胞在治疗后回升。这种动态变化在使用抗IL-17A抗体secukinumab治疗的独立队列中得到验证，证实了不同治疗方式下肥大细胞状态转变的普遍性。

3.4. 肥大细胞表达RORC、IL17F和IL17A mRNA
突破性发现来自原位mRNA检测技术。研究人员首次在银屑病患者肥大细胞中检测到RORC（编码Th17关键转录因子RORγt）、IL17A和IL17F的mRNA信号，即使在抗IL-17A治疗后仍可检出。这一发现颠覆了传统认知，证实肥大细胞具备自主合成IL-17的能力，而非仅通过摄取储存。

这项研究的重要意义在于重新定义了肥大细胞在银屑病发病机制中的角色。这些长寿命的组织驻留细胞不仅表达全套IL-17产生机制（包括RORγt转录因子），还能在治疗后长期存留，与T_RM
形成特殊的免疫微环境。研究提出的"肥大细胞-记忆T细胞对话"模型为理解银屑病复发提供了新视角：静息态肥大细胞可能作为IL-17的"储备库"，在特定刺激下重新激活炎症循环。

从转化医学角度看，该研究揭示了当前生物制剂的局限性——虽然能有效抑制临床症状，但未能彻底清除深层的病理细胞网络。这提示未来治疗策略需要同时靶向肥大细胞和T细胞群体，特别是针对RORγt/IL-17轴的双重干预可能带来更持久的缓解。研究采用的原位mRNA检测技术也为其他炎症性疾病的机制研究提供了方法论参考。

值得注意的是，该研究也留下若干待解问题：肥大细胞中RORγt的上游调控机制？储存的IL-17如何在不引起明显炎症的情况下长期存在？这些问题的解答将有助于开发更精准的干预措施。正如研究者强调的，肥大细胞作为"免疫系统的哨兵"，其在银屑病中的多维作用才刚刚被认识，这一发现可能只是揭开皮肤免疫调控复杂网络的序幕。