新型Merkel细胞癌患者来源异种移植模型的建立及艾日布林的抗肿瘤作用研究

针对Merkel细胞癌（MCC）临床治疗响应率低、缺乏有效模型的难题，日本北海道大学团队通过建立两种新型患者来源异种移植模型（PDX），证实微管抑制剂艾日布林（eribulin）可显著抑制MCPyV+ MCC肿瘤生长，为这一罕见神经内分泌癌的精准治疗提供新策略。

　　

论文解读
在皮肤科罕见的恶性肿瘤中，Merkel细胞癌（MCC）以其高度侵袭性和神经内分泌特性著称。这种好发于老年人头颈部的癌症，五年生存率在晚期患者中不足20%，甚至低于黑色素瘤。尽管免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）的出现为部分患者带来希望，但临床数据显示仅有47%的患者在36个月后存活，且传统化疗方案虽初始响应率达53%-61%，疗效持续时间中位数不足8个月。更棘手的是，MCC的发病机制存在双重路径：约80%病例与Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）感染相关，其编码的截短型大T抗原（LTA）通过失活RB1肿瘤抑制基因驱动肿瘤发生；其余病例则多由紫外线（UV）损伤导致TP53/RB1基因突变引发。这种异质性使得单一治疗策略难以奏效，而现有研究又受限于缺乏能忠实模拟原发肿瘤特性的临床前模型。

针对这一系列挑战，北海道大学的研究团队在《Journal of Dermatological Science》发表了一项突破性研究。他们通过对19例日本MCC患者的肿瘤样本进行系统分析，成功建立了两株新型患者来源异种移植模型（PDX）——MCC-PDX-MK1和MCC-PDX-MK2，并首次证实海洋来源药物艾日布林（eribulin）在这两种模型中均表现出显著抗肿瘤活性。这项研究不仅填补了MCC研究工具的空缺，更为开发针对细胞周期调控异常的新型疗法提供了实验依据。

关键技术方法
研究团队采用多学科交叉策略：1）收集19例MCC患者的肿瘤样本进行免疫组化（检测MCPyV-LTA、p53、Rb1蛋白表达）和基因分析；2）将新鲜肿瘤组织移植至NOD/SCID免疫缺陷小鼠建立PDX模型；3）对成功传代的PDX模型进行组织学和遗传学验证；4）在PDX模型中测试顺铂、依托泊苷、多西他赛和艾日布林的疗效。

研究结果
临床样本分析
19例MCC样本中，免疫组化显示MCPyV⁺
肿瘤普遍存在Rb1蛋白表达缺失，而MCPyV^-
肿瘤多伴随TP53/RB1基因突变，印证了"病毒致癌"与"UV突变"双路径理论。

PDX模型建立
从两例日本女性患者（均为82岁）的原发灶成功构建PDX模型。MCC-PDX-MK1（来源于髋部肿瘤）和MCC-PDX-MK2（耳部肿瘤）在传代过程中始终保持与原发肿瘤一致的形态学特征（如小圆细胞、核分裂象）和分子标记（CK20⁺
、TTF-1^-
）。

药物疗效评估
在体内药效实验中，微管动力学抑制剂艾日布林展现出对两种PDX模型的显著生长抑制作用，其机制可能与诱导G2/M期阻滞和凋亡有关。值得注意的是，艾日布林在携带TP53突变的软组织肉瘤中已显示疗效，而本研究首次揭示其对MCPyV⁺
MCC的潜在价值。

讨论与意义
这项研究实现了三大突破：首先，建立的两株PDX模型完整保留了原发肿瘤的病理特征和遗传背景，特别是MCPyV⁺
亚型中病毒致癌蛋白导致RB1失活的关键机制，为研究病毒相关性肿瘤提供了理想工具。其次，发现艾日布林这一已获批用于乳腺癌和肉瘤的药物可能拓展至MCC治疗，其独特的作用机制——通过抑制微管动力学同时影响G2/M检查点和凋亡通路，为克服现有化疗药物耐药性提供新思路。最后，研究揭示了MCC分子分型与治疗响应的潜在关联，为未来开展基于RB1/TP53状态的精准治疗奠定基础。

正如通讯作者Teruki Yanagi强调的，这项研究不仅解决了MCC领域长期缺乏代表性模型的困境，更重要的是发现了可快速进入临床验证的治疗策略。鉴于艾日布林已具备成熟的安全性数据，其针对MCC的临床转化可能大幅缩短研发周期，为这一"孤儿肿瘤"患者带来新的生存希望。