FOXM1过表达通过调控细胞周期驱动蕈样肉芽肿进展的机制研究及临床意义

本研究针对蕈样肉芽肿（MF）进展机制不明的临床难题，通过多组学分析揭示FOXM1转录因子的阶段依赖性过表达特征。研究人员结合免疫组化、慢病毒shRNA敲降和特异性抑制剂（RCM1/FDI-6）干预，证实FOXM1通过调控CCNB2/CDK1/E2F1等细胞周期相关基因促进MF恶性进展，为MF预后评估和靶向治疗提供新策略。

　　

皮肤T细胞淋巴瘤中最常见的蕈样肉芽肿（Mycosis fungoides, MF）是一种让医生们头疼的疾病——它初期可能只是皮肤上的斑块，却可能突然进展为全身侵袭的肿瘤。更棘手的是，约25%患者会出现恶性淋巴细胞体积增大的大细胞转化（Large-cell transformation, LCT），这时疾病往往急剧恶化，而现有治疗手段收效甚微。究竟是什么在推动MF的凶险进展？这个谜题困扰着学界多年。

北京大学第一医院的研究团队将目光锁定在FOXM1这个"细胞周期引擎"上。作为叉头框转录因子家族成员，FOXM1在实体瘤中已被证实能加速癌细胞增殖，但它在MF中的作用却鲜为人知。团队通过分析137例临床样本（含88例MF患者）发现：FOXM1在晚期MF尤其是LCT病例中异常活跃，且表达水平越高，患者生存期越短。当研究人员用慢病毒shRNA敲低FOXM1，或使用RCM1/FDI-6抑制剂阻断其功能时，MF细胞的增殖能力显著下降——显微镜下可见癌细胞集体"刹车"停滞在G2/M期，凋亡细胞数量激增。更令人振奋的是，动物实验中抑制FOXM1能使肿瘤体积缩小60%以上。基因测序进一步揭示，FOXM1像交响乐指挥般调控着CCNB2、CDK1、E2F1等细胞周期相关基因的表达。这项发表于《Journal of Dermatological Science》的研究，不仅首次系统阐明FOXM1驱动MF进展的分子机制，更为临床提供了新的预后标志物和靶向治疗突破口。

关键技术方法：
研究采用免疫组化分析MF患者皮损组织FOXM1表达模式；通过慢病毒shRNA载体介导的基因敲降和FOXM1特异性抑制剂（RCM1/FDI-6）处理进行功能抑制；建立异种移植瘤模型评估体内治疗效果；利用转录组测序解析下游调控网络。样本来源于北京大学第一医院88例MF患者队列及对照群体。

研究结果：

FOXM1 was overexpressed in the malignant T cells of MF
• 转录组分析显示FOXM1在MF-LCT组的表达量较MF-NLCT组高4.3倍（P<0.0001）
• 免疫双染证实87.5%的LCT病例中CD4⁺
T细胞共表达FOXM1，而良性炎症皮损中几乎检测不到

Inhibition of FOXM1 impairs MF progression
• shRNA敲降FOXM1使细胞周期阻滞于G2/M期的比例从12%增至41%
• FDI-6处理72小时后癌细胞凋亡率提升至对照组的5.8倍
• 小鼠模型中FOXM1抑制组肿瘤重量减轻63%（P<0.01）

Transcriptomic regulation mechanism
• 差异表达基因富集分析显示FOXM1调控网络涉及DNA复制（P=3.2×10^-9
）和G2/M检查点（P=1.4×10^-6
）
• 关键节点基因CCNB2、CDK1表达量下降超50%

研究结论与意义：
该研究首次揭示FOXM1通过"转录调控开关"作用促进MF恶性进展的级联反应：其过表达→激活细胞周期引擎→驱动LCT转化→导致治疗抵抗。这一发现具有双重临床价值：组织FOXM1检测可作为MF分期和预后预测的客观指标；RCM1/FDI-6等抑制剂展现出转化医学潜力。鉴于目前晚期MF缺乏有效疗法，针对FOXM1的靶向治疗策略有望改写临床实践指南。研究还创新性地提出"MF-LCT分子分型"概念，为个体化治疗奠定理论基础。