姜黄素纳米颗粒通过调控内质网应激与坏死性凋亡改善缺氧及模拟微重力下的小鼠支气管上皮萎缩

针对长期卧床及缺氧导致的肺损伤缺乏有效干预措施的难题，研究人员通过构建后肢卸载（HU）联合缺氧的小鼠模型，探究了姜黄素纳米颗粒（Cur-NP）对支气管上皮的保护作用。研究发现Cur-NP能持续释放药物（24小时释放18.7% vs 游离Cur的64.5%），显著增加上皮厚度16%，下调内质网应激标志物XBP-1（降低33-48%），并激活坏死性凋亡通路（RIPK1上调37%）。该研究为太空医学及临床危重症肺损伤提供了新型纳米治疗策略。

　　

在人类探索太空和应对危重症医疗的进程中，长期卧床和缺氧环境导致的肺损伤始终是重大挑战。无论是宇航员在微重力环境下的生理变化，还是心衰、慢阻肺患者因长期卧床引发的并发症，都会导致支气管上皮萎缩、氧化应激加剧等病理改变。更棘手的是，目前临床上缺乏针对这种复合型肺损伤的有效干预手段。传统药物姜黄素（Curcumin, Cur）虽具有抗炎抗氧化潜力，却因生物利用度低、代谢快等缺陷难以发挥疗效。这一困境激发了科研人员对纳米载药技术的探索热情。

为破解这一难题，沙迦大学的研究团队创新性地构建了后肢卸载（hindlimb unloading, HU）联合缺氧（15%氧浓度）的复合小鼠模型，模拟临床常见病理状态。研究人员采用乳化溶剂挥发法制备了粒径478.7±21.0 nm、载药量18.5±0.8%的PLGA纳米颗粒（Cur-NP），通过持续药物释放（24小时释放18.7%）和增强肺组织靶向性，系统评估了其对肺组织的保护作用。这项突破性成果发表在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》，为太空医学和临床治疗提供了新思路。

关键技术方法包括：1）乳化溶剂蒸发法制备PLGA纳米颗粒并进行理化表征；2）建立4月龄C57BL/6J雄性小鼠的HU-缺氧复合模型（15%氧浓度，2周）；3）分组比较游离Cur与Cur-NP疗效；4）通过组织学分析支气管上皮厚度变化；5）检测内质网应激（XBP-1）、坏死性凋亡（RIPK1）等分子标志物。

【Abstract】部分揭示，Cur-NP组支气管上皮厚度增加16%，显著优于游离Cur组。分子机制上，Cur-NP使内质网应激标志物XBP-1总量和剪接体分别降低33%和48%，同时上调坏死性凋亡关键蛋白RIPK1达37%，表明其通过双重调控细胞应激与死亡通路发挥作用。

【Introduction】部分详细阐述了研究背景：HU模型能模拟卧床导致的生理变化，但传统模型缺乏缺氧要素。而临床常见的心肺疾病患者往往同时存在缺氧和活动受限，这使得复合模型更具临床相关性。研究团队前期已证实HU可引起多器官损伤，本次聚焦肺组织，发现Cur通过纳米化可克服其溶解度低（0.6 μg/mL）、半衰期短（1-2小时）等缺陷。

【Results】数据显示，Cur-NP的包封效率达92.6±4.1%，zeta电位-15.9±1.1 mV，这些特性保障了其稳定性。动物实验证明，HU-缺氧会导致支气管上皮显著萎缩并激活内质网应激，而Cur-NP能特异性逆转这些病理改变，且效果显著优于游离Cur（p<0.05）。

【Discussion】部分强调，这是首项证实Cur-NP通过调控XBP-1/RIPK1通路改善复合性肺损伤的研究。纳米化使Cur的生物利用度提升10-40倍，其缓释特性（18.7% vs 64.5%释放率）可能是疗效差异的关键。但作者也指出，需进一步阐明Cur-NP对下游调控网络（如PERK/ATF4通路）的影响。

该研究的创新价值体现在三方面：首先，建立的HU-缺氧复合模型更贴近临床实际；其次，证实纳米化是提升Cur疗效的有效策略；最后，揭示了内质网应激与坏死性凋亡的交互作用在肺损伤中的关键地位。这些发现不仅为太空医学提供防护方案，也为临床治疗心衰、慢阻肺等疾病继发的肺损伤开辟了新途径。未来研究可进一步优化纳米颗粒的靶向性，并探索其与其他器官保护的协同效应。