负载巴瑞替尼的羟基磷灰石纳米颗粒嵌入双响应水凝胶用于类风湿性关节炎局部治疗的研究

为解决类风湿性关节炎(RA)全身给药副作用大、生物利用度低的问题，研究人员开发了一种基于乳铁蛋白(LF)/硫酸葡聚糖(DS)/Pluronic F127的双响应水凝胶(BAR@HA-LF/DS/PLX)，负载巴瑞替尼(BAR)的羟基磷灰石(HA)纳米颗粒。该凝胶具有pH/温度双重响应特性，能延长药物释放至50小时，显著降低炎症因子(IL-23/INF-γ/TNF-α)水平并促进骨再生标志物(骨钙素/骨桥蛋白)表达，为RA局部治疗提供新策略。

　　

类风湿性关节炎(RA)是一种以关节滑膜慢性炎症为特征的自身免疫性疾病，全球约1%人口受累，可导致不可逆的软骨和骨破坏。当前临床主要依赖全身给药的抗风湿药(DMARDs)和生物制剂，但存在免疫抑制、肝毒性等副作用。巴瑞替尼(BAR)作为新型JAK1/JAK2抑制剂，虽能阻断炎症信号通路(如STATs磷酸化)，但其口服生物利用度低且易引发带状疱疹等不良反应。更棘手的是，RA病灶局部微环境具有低pH特性，常规给药系统难以实现精准调控。

针对这些挑战，亚历山大大学药学院的研究团队创新性地将羟基磷灰石(HA)的pH响应特性与智能水凝胶的温敏特性相结合，开发出BAR@HA-LF/DS/PLX复合给药系统。该研究通过湿法沉淀制备129.8±9.22 nm的HA纳米颗粒，利用其与BAR的物理吸附作用实现载药；再以乳铁蛋白-硫酸葡聚糖(LF-DS)聚电解质复合物为交联剂，构建Pluronic F127基温敏水凝胶。该系统在《Journal of Drug Delivery Science and Technology》发表的研究中展现出三大突破：pH依赖性药物释放、增强的骨再生能力及显著降低的全身毒性。

关键技术包括：湿法沉淀合成HA纳米颗粒、LF-DS聚电解质复合物交联技术、CFA诱导的RA大鼠模型评价、ELISA检测炎症因子(IL-23/INF-γ/TNF-α)及骨代谢标志物(骨钙素/骨桥蛋白)。

Characterization of hydroxyapatite scaffolds
通过FT-IR证实HA的OH^-
和PO₄
^3-
特征峰，XRD显示典型羟基磷灰石晶型，TEM显示纳米颗粒均匀分散。载药后BAR@HA的Zeta电位由-25.6 mV升至-18.3 mV，证明BAR成功负载。

In vivo toxicity studies
关节内注射BAR@HA-LF/DS/PLX未引起肝肾毒性，且显著优于游离BAR组：血清TNF-α水平降低3倍，滑液中IL-23下降67%，同时骨代谢标志物提升2-3倍。

Conclusion
该研究首次实现BAR的关节局部递送，其创新点在于：1) 利用HA纳米颗粒响应炎症部位低pH环境；2) LF-DS复合物增强水凝胶机械强度，滞留时间延长至50小时；3) LF协同促进骨再生。这种"药物-载体-支架"三位一体设计为RA治疗提供了兼具抗炎和骨修复功能的解决方案。

讨论部分强调，相比传统Pluronic水凝胶易崩解的缺陷，LF-DS交联使体系稳定性提升；而HA的Ca²⁺
/PO₄
^3-
持续释放可能激活成骨细胞。未来研究可进一步优化HA的载药效率，并探索LF对巨噬细胞极化的调控机制。该工作为RA的精准治疗开辟了新途径，特别是对口服给药不耐受患者具有重要临床价值。